Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев

К ВОПРОСУ О ПОБОЧНОМ ДЕЙСТВИИ ЛЕКАРСТВ ПРИ СТАРЕНИИ (обзор)

И.С. Безверхая, д.м.н.

Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев

У больных пожилого и старческого возраста число побочных эффектов, регистрируемых при приеме лекарственных средств, значительно больше, чем у молодых [1]. Побочные эффекты встречаются у 11,8 % больных в возрасте 41—50 лет и в 24 % случаев у больных старше 80-ти лет [1].

Увеличение частоты возникновения патологических состояний у людей пожилого и старческого возраста нередко вызывается необходимостью одновременного назначения нескольких лекарств, поэтому возможно труднопредсказуемое их взаимодействие и учащение побочных эффектов [1]. Под влиянием различных лекарств скрытые заболевания могут стать манифестными. Частота потребления медикаментов растет пропорционально возрасту (до 40 лет — 25,4 %, 80 лет и более — 66,5 %) [2]. Так, в возрасте до 30 лет только один препарат получали 47,2 % больных, в возрасте старше 70 лет — только 2,6 %; до 50-ти лет более пяти препаратов одновременно принимали лишь единичные больные, в старческом возрасте — каждый второй больной.

Приблизительно 6,5 % общей популяции больных, прошедших стационарное лечение, составляли больные старческого возраста. В период лечения эта категория больных получала в среднем 4,6 лекарственных средств. Наиболее часто принимали антибиотики, витамины, вазодилататоры и гемостатические лекарственные средства [3]. Учитывая частоту побочных эффектов, встречающихся при назначении этих лекарственных средств, и реакций их взаимодействия, авторы полагают, что интенсивная лекарственная терапия в пожилом возрасте требует тщательного внимания и осторожности. Неконтролированное назначение очень активных лекарственных средств приводит к неоправданному риску возникновения тяжелых побочных эффектов.

У престарелых больных чаще других осложнения вызывали препараты наперстянки (26,9 %), гипотензивные средства (23,2 %), противовоспалительные средства (19,7 %), антибиотики (12,5 %). Эти данные указывают на необходимость внимательно следить за проведением лекарственной терапии у престарелых больных [4].

При проведении анализа данных литературы о нежелательных реакциях на лекарства по возрасту, полу больных и виду препаратов получены следующие результаты: у людей пожилого возраста чаще наблюдаются нежелательные реакции на антибиотики, реже — на анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства [5]. Соотношение числа всех случаев нежелательных реакций на лекарства в возрасте 55—59 лет у женщин и мужчин составляет 7:1. Известны результаты исследований роли лекарственных веществ, применяемых в общепринятых дозах и по общепринятым схемам, как возможных факторов риска ятрогенной патологии [6]. Обследованием охватили больных в возрасте от 10 до 100 лет. Каждый из испытуемых принимал в среднем 3,6 лекарств (что значительно выше среднего показателя популяции), среди которых основное место занимали сердечно-сосудистые и психотропные средства. В 56 % случаев лечение было признано необоснованным, а у 20 % обнаружены симптомы ятрогенной патологии, проявляющиеся главным образом нарушениями ионного обмена, дегидратацией организма, сердечно-сосудистыми и нервно-психическими расстройствами. Тяжесть осложнений фармакотерапии была неодинаковой, однако в трех случаях они стали причиной смерти [6]. Авторы сделали вывод, что при лечении гериатрических больных следует учитывать как особенности фармакокинетики и фармакодинамики назначаемых лекарственных средств, так и возрастные изменения реактивности стареющего организма. Необходимо углубленное изучение осложнений фармакотерапии в пожилом и старческом возрасте.

Выделены несколько основных причин развития побочных реакций у пожилых больных: 1) неадекватная клиническая оценка состояния пожилых больных, так как у них основное заболевание часто сопровождается неспецифическими симптомами; 2) преувеличенное дозирование, часто в результате настойчивых просьб пожилых больных или при неправильном лечении; 3) неадекватный контроль длительной терапии; 4) нарушение фармакокинетики, фармакодинамики и взаимодействие лекарственных средств. У пожилых больных часто нарушаются процессы всасывания, распределения и выведения лекарственных средств. С другой стороны, чувствительность некоторых систем, особенно центральной нервной системы, к лекарственным препаратам усиливается с возрастом; 5) пожилые больные часто не соблюдают режим применения лекарств [7].

Существует два типа побочных реакций: 1-й — при котором нежелательное действие связано с дозой и 2-й — при котором побочные реакции с дозой не связаны. Частота побочных реакций во многом зависит от экскреторной функции почек и уровня метаболизма печени. У людей пожилого возраста обнаруживаются морфологические изменения почек, физиологические нарушения. Особенности обмена лекарственных средств в организме людей пожилого возраста повышают риск передозировки лекарственных препаратов, которые выводятся через почки, возможно развитие гипокалиемии при применении диуретиков. У людей пожилого возраста за счет снижения функции почек чаще наблюдаются побочные реакции [8].

Чаще и больше всего пожилые люди принимают успокаивающие (седативные) и снотворные препараты, а также противодиабетические, мочегонные, сердечные и обезболивающие средства. Почти все лекарства в той или иной мере опасны при назначении их людям старше 60-ти лет. Так, в литературе сообщается, что бензодиазепины, леводопа, препараты наперстянки, индометацин, кортикостероиды, фенотиазины вызывают депрессию [9]. Лекарства, обладающие успокаивающим действием, могут привести к деменции и чрезвычайной подавленности настроения. Предполагается, что депрессия, вызванная одновременным назначением нескольких веществ (особенно совместно с употреблением алкоголя) в сочетании с повышенной чувствительностью центральной нервной системы пожилого человека к лекарственным средствам, является одной из самых характерных медикаментозных реакций у пожилых [9].

До 40 % рецептурных назначений бензодиазепинов касается больных в возрасте более 65-ти лет. Повышенная чувствительность к бензодиазепинам приводит к учащению нежелательных седативных эффектов вследствие уменьшения степени связывания этих лекарственных веществ в плазме пациентов старшего возраста и, соответственно, к повышению концентрации свободного лекарственного вещества. У бензодиазепинов, подвергающихся в печени окислительному метаболизму (диазепам, флуразепам, нитразепам, хлордиазепоксид), увеличен период полужизни и повышается концентрация в плазме крови основных соединений и метаболитов. Последствиями этих возрастных особенностей фармакокинетики являются сонливость, чрезмерные седативные эффекты, атаксия, нарушение сознания [10].

Бензодиазепины оксазепам, лоразепам и др. метаболизируются путем конъюгации с глюкуроновой кислотой, поэтому их кинетика не подвержена возрастным изменениям и, следовательно, они более безопасны для лиц пожилого и старческого возраста.

Увеличение частоты побочных действий бензодиазепинов связывают также с изменением чувствительности их специфических рецепторов.

С возрастом происходят физиологические изменения, которые отражаются на длительности и качестве сна, поэтому многие пожилые люди просят назначить снотворные. Бензодиазепины при непродолжительном приеме улучшают сон, но часто теряют эффективность при длительном их назначении. Многие из них имеют способность вызывать состояние физической и психологической зависимости. Если необходимо лекарство для улучшения сна, целесообразнее использовать антигистаминный препарат дифенилгидрамин (димедрол) или малую дозу тразодона. Однако и эти лекарства не лишены побочных эффектов.

Длительное назначение лекарственных средств, угнетающих нервную систему, особенно барбитуратов, у людей старших возрастов легко приводит к кумуляции и явлениям интоксикации, особенно при наличии почечной недостаточности [11]. Существует мнение, что барбитураты вообще не следует назначать людям старших возрастов, поскольку они угнетают возбудимость дыхательного центра и повышают церебральную гипоксию, плохо выводятся почками, вследствие чего могут кумулировать в организме.

Длительность действия снотворных зависит от скорости и степени абсорбции, распределения и выведения. Возраст не оказывает влияния на абсорбцию и распределение снотворных. Однако метаболизм снотворных у лиц пожилого возраста замедляется.

Депрессия, психозы, дезориентация связаны с использованием барбитуратов, фенотиазинов, трициклических антидепрессантов [12]. Трициклический антидепрессант имипрамин характеризуется замедленным метаболизмом в пожилом возрасте, что способствует усиленному накоплению продуктов его превращений в тканях при хроническом введении, которые, соответственно, являются одной из причин токсических воздействий.

Наиболее частым и серьезным побочным эффектом трициклических антидепрессантов является ортостатическая гипотензия, связанная с блокадой периферических альфа-адренорецепторов. У больных старческого возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями эти реакции наблюдаются в 3 раза чаще, чем у взрослых. В связи с этим нортриптилин - антидепрессант, обладающий менее выраженным гипотензивным свойством, считается оптимальным для больных пожилого и старческого возраста.

Мочегонные средства снижают концентрацию калия в крови, а средства, в состав которых входит калий, напротив, создают избыток его в организме. Дефицит калия особенно опасен для больных, принимающих сердечные гликозиды, к которым сердечная мышца пожилых и старых людей более чувствительна.

Повышенная токсичность наперстянки у пожилых и старых людей общепризнана. При дигиталисной интоксикации у людей старших возрастов значительно раньше, чем у людей среднего возраста, появляются различные нарушения ритма, неврологические симптомы [11]. Нейротоксичность препаратов наперстянки может наступить при обычных терапевтических уровнях лекарства. Симптомы интоксикации препаратами наперстянки включают утомляемость, снижение мышечной силы, психические расстройства, включая бред, ослабление зрения. Нейротоксичность препаратов наперстянки не только ослабляет их эффективность, но и значительно снижает работоспособность пожилого человека [9].

Причинами токсического действия сердечных гликозидов является небольшая разница между терапевтической и токсической концентрациями препарата, а также большие индивидуальные различия в его абсорбции, метаболизме и экскреции, разная чувствительность больных к дигиталису.

В процессе старения повышается чувствительность миокарда и снижается толерантность к сердечным гликозидам [13]. Механизм этого возрастного фармакодинамического эффекта сложен и, по всей вероятности, связан с дистрофическими, атрофическими процессами в миокарде, возрастной гипокалиемией, а также с возрастными изменениями энергетического и пластического обмена в миокарде. Повышение с возрастом чувствительности миокарда крыс к сердечным гликозидам связывают с уменьшением резервных способностей натриевой помпы мембран миокардиоцитов. В опытах на крысах разных возрастных групп (3, 12, 24—26 мес) была исследована чувствительность изолированных предсердий к дигоксину, а также возрастные изменения Na⁺, K⁺-АТФазы сарколеммы кардиомиоцитов предсердий крыс. Установлено, что с увеличением возраста чувствительность кардиомиоцитов предсердий крыс к кардиотоксическому эффекту дигоксина возрастает. Это, отчасти, связано с зависящим от возраста уменьшением резервных способностей натриевого насоса мембран кардиомиоцитов.

Факторами риска развития дигиталисной интоксикации являются нарушения почечной и печеночной функции, небольшая масса тела (менее 65 кг), электролитные сдвиги, гипоксия, ацидоз, гипотиреоз.

Лечение антибиотиками взрослых принципиально не отличается от такового у людей пожилого возраста, хотя и имеются некоторые особенности. Побочные реакции антибиотиков и других химиотерапевтических препаратов в прямой зависимости от дозы могут выражаться в непосредственном токсическом действии на печень, почки, костный мозг, а также аллергических (иммунологических) реакциях (кожные высыпания, анафилактический шок) [14]. Для пенициллинов и цефалоспоринов нефротоксичность в условиях гериатрической практики является одним из самых частых побочных реакций, поэтому при их назначении нужно иметь уверенность в отсутствии почечной недостаточности у пациентов [11, 14]. Значительное нефротоксическое действие оказывают также аминогликозидные антибиотики, при этом возраст выделяется как фактор риска. Из других симптомов могут быть различные эритемы, реже тяжелые поражения кожи и слизистых оболочек [15].

С увеличением возраста повышается ототоксичность аминогликозидных антибиотиков [16, 17]. Пожилой возраст является относительным противопоказанием для назначения аминогликозидных антибиотиков, которые могут быть заменены на менее токсичные.

Кроме аминогликозидных антибиотиков, ототоксические эффекты часто оказывают диуретики, салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства, хинидин, цисплатинум, ванкомицин. Анафилактический шок является наиболее тяжелым проявлением аллергических реакций, связанных с применением антибиотиков, и является абсолютным противопоказанием для дальнейшего использования антибиотиков этого класса. Наиболее частой причиной возникновения аллергических реакций является применение бета-лактамных антибиотиков и пенициллина G.

При применении нестероидных противовоспалительных препаратов побочные реакции возникают довольно часто. Все нестероидные противовоспалительные препараты без различия в химической принадлежности могут оказывать разнообразные побочные действия: расстройства функций пищеварительного тракта, острую почечную недостаточность, нефротический синдром, интерстициальный нефрит и нарушения водно-электролитного гомеостаза [18]. Изменения со стороны пищеварительного тракта, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных средств, встречаются довольно часто. При применении кислоты ацетилсалициловой нередко возникают тошнота, изжога, боли в эпигастрии и другие симптомы. Повреждение слизистой желудка связано как с местным воздействием кислоты ацетилсалициловой, так и с ее ингибирующим влиянием на синтез простагландина А, обладающего защитными свойствами слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки. Неправильным является распространенное мнение о том, что если препарат назначается в форме инъекции или свечи, то можно избежать его вредного действия на слизистую желудка. В случае назначения лекарственных средств в виде свечей или инъекций вредное действие уменьшается, так как препарат не действует непосредственно на слизистую оболочку, однако синтез защитных простагландинов группы А остается значительно заторможенным [19].

Поражение желудка при приеме других нестероидных противовоспалительных средств отмечается реже. Изменения тонкой кишки могут встречаться при использовании индометацина и фенилбутазона, толстой кишки — бруфена, напроксена и кислоты ацетилсалициловой [20]. Частым и опасным осложнением лечения индометацином является гиперкалиемия. Больные пожилого возраста с поражениями почек более подвержены этому осложнению.

Учащение нежелательных эффектов при назначении антикоагулянтов (гепарин, варфарин) в виде усиления ингибирования синтеза факторов свертывания крови объясняют повышенной чувствительностью престарелых к этой группе лекарственных веществ.

Побочные реакции возникают при лечении антиаритмическими средствами; при этом пожилой возраст является фактором риска. Наблюдали гипогликемию, вызванную дизопирамидом, у женщин в возрасте 81 года. Гипогликемическое действие дизопирамида подтверждено в эксперименте на животных. Отмечена высокая летальность среди пожилых вследствие лекарственной гипогликемии.

Наиболее частыми неврологическими осложнениями при лечении амиодароном являются тремор, неустойчивая походка и периферическая нейропатия.

В последние годы участились случаи гепатитов медикаментозного происхождения. Фактором, благоприятствующим развитию медикаментозного гепатита, считают пожилой возраст больных, хотя частота осложнений в этом возрасте может быть связана также с приемом большого количества лекарств. Приводятся сведения о гепатотоксичности допегита, амиодарона, дилтиазема, каптоприла, производных фенотиазина и антибиотиков у пожилых [21].

Почти все структуры глаза могут стать объектом неблагоприятного воздействия лекарственных средств. Наиболее часто применяемые в гериатрии препараты (резерпин, роникол, бисольван) вызывают гиперпродукцию слезной жидкости. Кислота ацетилсалициловая и практолол, напротив, снижают ее выработку. Могадон, ларгактил, валиум также влияют на слезную железу. Ларгактил и меллерил обладают повреждающим действием на роговицу и конъюнктиву. Особенно опасны с этой точки зрения (при длительном лечении) резохин и амиодарон. Кортизол вызывает катарактоподобное состояние хрусталика. Ряд препаратов, в том числе некоторые нейролептики, фенотиазины и антиревматические средства, обладают токсическим действием на сетчатку глаза. Повреждения зрительного нерва могут развиться при приеме миамбутола, энтеро-виоформа, мексаформа. Кортизон может оказывать глаукомоподобное действие. Внутриглазное давление может повышаться при приеме анальгетических средств в комбинации с кофеином [22].

Перечисленное далеко не исчерпывает побочные действия лекарств, однако может в какой-то мере иллюстрировать некоторые специфические проблемы лечения пожилых. Внедрение в клиническую практику новых лекарственных средств ведет к увеличению числа побочных реакций, значительная часть которых обусловлена взаимодействием лекарственных средств. Различают фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие. К первому типу относят взаимодействие при всасывании, индукцию и угнетение ферментов, нарушение метаболизма при "первом прохождении" через печень, при связывании с белками и при выведении почками. К фармакодинамическому взаимодействию относят синергизм, антагонизм (по направленности взаимодействия), конкуренцию за клеточные транспортные системы, непрямое влияние на рецепторы, нарушения баланса жидкостей или электролитов.

Особенности проведения лекарственной терапии в пожилом и старческом возрасте связаны с процессами старения основных физиологических функций органов и систем, регуляторных механизмов и обусловленными ими изменениями фармакокинетики и фармакодинамики. Известно, что большая вариабельность фармакокинетических параметров у больных пожилого и старческого возраста по сравнению с молодыми обусловливает более частое проявление в пожилом возрасте побочного действия лекарственных средств. Уменьшение содержания жидкости, которую ткани теряют в процессе старения, способствует повышению концентрации лекарственных препаратов в крови. Частичное обезвоживание организма и увеличение доли соединительной ткани приводят к изменению распределения лекарственных средств. Снижение объема распределения лекарств, пропорциональное увеличение их концентрации являются следствием уменьшения массы тела и многих органов.

Интенсивность метаболизма лекарственных средств в печени с возрастом снижается, поскольку падает активность микросомальных ферментов и уменьшается скорость кровотока через печень.

В связи с уменьшением печеночного метаболизма лекарственных веществ при старении нередко проявляется неспособность печени снизить высокую концентрацию лекарств, чем можно объяснить развитие лекарственной интоксикации [11]. С возрастом снижается количество альбуминов в крови, что существенным образом сказывается на кинетике лекарств: увеличивается концентрация несвязанных препаратов и могут происходить нежелательные изменения уровней этих лекарств. Особенно это сказывается на эффективности лекарственных препаратов, легко связывающихся с белками (пропранолол, толбутамид, диазепам, варфарин, хлорпромазин, дигитоксин, салицилаты и др.).

При старении изменяется фармакокинетика лекарственных средств, которые выводятся преимущественно через почки (цефотаксим, спиронолактон, триамтерен, аминогликозиды, дигоксин, прокаинамид, метотрексат, этамбутол и фенобарбитал) в связи с замедлением их почечной экскреции. Такие лекарственные средства людям пожилого возраста необходимо назначать в более низких дозах.

Различные реакции на лекарства, наблюдаемые у лиц преклонного возраста, не могут быть полностью объяснены только описанными выше механизмами. Определенное значение в развитии побочных лекарственных реакций, особенно атипичных, имеют ослабление компенсаторных механизмов организма, изменение реактивности тканей и изменение чувствительности органа-мишени [23, 24].

Характеризуя возрастные изменения чувствительности тканей к действию фармакологических веществ, академик В.В. Фролькис экспериментально обосновал, что чувствительность организма в старости к различным веществам изменяется неодинаково, равно как и чувствительность различных тканей к одним и тем же веществам [23]. К ряду веществ она с возрастом снижается или не изменяется. С ростом чувствительности к лекарствам уменьшается реакционная способность клеток и тканей из-за сокращения приспособительных возможностей.

Все вышеизложенное убедительно объясняет отрицательные эффекты и парадоксальные реакции на фармакологические вещества, наблюдаемые в старости, и свидетельствует о том, что при назначении медикаментов пожилым необходимо соблюдать осторожность, ограничиваться как можно меньшим количеством лекарств, при этом принимая во внимание не только календарный возраст больного, но и его общее состояние.

Для предупреждения возможной интоксикации лекарственными препаратами у престарелых необходимо соблюдать правильные режимы питания, не допускать нарушений водного баланса или метаболизма электролитов.

Во избежание побочных эффектов лекарств, применяемых в пожилом возрасте, следует учитывать, что для препаратов с небольшой терапевтической широтой действия (диапазон между лечебной и токсической дозами) этот показатель с возрастом существенно уменьшается.

Таким образом, на основании представленного материала можно сделать заключение, что поскольку с возрастом происходят физиологические изменения, а также отмечается значительное количество заболеваний, очень важно правильно назначать лекарства. Настоящий уровень знаний по лекарственной терапии пациентов старшего возраста до сих пор не решает многие вопросы рассматриваемой проблемы, хотя во многом получены значительные прогрессивные решения. Необходимо дальнейшее расширение фармакологических и фармакокинетических исследований, направленных на решение проблемы лекарственной терапии у пожилых для предотвращения побочного действия и возможных осложнений.

Литература

Ліки і люди похилого віку.
Занадто часто, занадто багато,
у занадто великій кількості

Скорочений виклад розділу із книги Ендрю Четлі “Проблемні ліки”

Для людей похилого віку дуже характерні проблеми зі здоров’ям. Близько 80% з них страждають на одне або й кілька хронічних захворювань [2]. Наслідок цього — дуже великий відсоток застосування ліків людьми похилого віку. У США прибуток від продажу медикаментів для амбулаторного використання людьми похилого віку в 1988 р. сягав 4,6 мільярда доларів, тоді очікували, що до 1995 р. ця цифра зросте до 10,1 мільярда доларів [3]. Як у Великобританії, так і в США люди похилого віку вживають не менше 30% всіх призначуваних ліків [4]. У США пересічна особа віком понад 65 років одержує 10,7 нових і поновлюваних рецептів на рік [5]. У Великобританії при дослідженні репрезентативної вибірки з людей віком більше 65 років з’ясувалося, що 70% з них було призначено ліки, а 60% з вибірки приймали один або кілька призначених засобів за 24 години перед інтерв’ю. У середньому на одну людину припадало 2,8 призначених прапаратів. Майже кожне третє призначення було визнано “фармакологічно небезпечним” [6]. В Італії 40% людей віком більше 70 років щодня приймають 4–6 ліків, а 12% — понад 9 [7].

Поиск по сайту: