|
|||||||
АвтоАвтоматизацияАрхитектураАстрономияАудитБиологияБухгалтерияВоенное делоГенетикаГеографияГеологияГосударствоДомДругоеЖурналистика и СМИИзобретательствоИностранные языкиИнформатикаИскусствоИсторияКомпьютерыКулинарияКультураЛексикологияЛитератураЛогикаМаркетингМатематикаМашиностроениеМедицинаМенеджментМеталлы и СваркаМеханикаМузыкаНаселениеОбразованиеОхрана безопасности жизниОхрана ТрудаПедагогикаПолитикаПравоПриборостроениеПрограммированиеПроизводствоПромышленностьПсихологияРадиоРегилияСвязьСоциологияСпортСтандартизацияСтроительствоТехнологииТорговляТуризмФизикаФизиологияФилософияФинансыХимияХозяйствоЦеннообразованиеЧерчениеЭкологияЭконометрикаЭкономикаЭлектроникаЮриспунденкция |
Нейробиологические основы опиоидной зависимостиПсихическая зависимость от опиоидов, как и от других ПАВ, развивается при участии нейронов гипотетической церебральной «системы вознаграждения» (reward system). Активация этих нейронов под действием наркотиков сопровождается широким диапазоном субъективно притягательных для индивида (или лабораторного животного) аффектов, включающим, в зависимости от дозы и особенностей индивидуального реагирова- 5 Исключение представляют программы замещения уличного героина официнальным препаратом, применяемые в некоторых странах Европы (здесь и далее — примеч. авторов). Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления оииоидами ния, удовольствие, благодушие, эйфорию или крайне интенсивное переживание наслаждения. Таким образом, прием наркотика воспринимается в качестве «награды», что способствует подкрепляющему действию вещества, притягательности его повторного употребления и создает основу для формирования психической зависимости. Необычайная притягательность состояний, достигаемых с помощью наркотика, придает непреодолимый, компульсивный характер влечению к его повторному приему. Стремление к максимально выраженному и максимально продолжительному удовольствию обусловливает возрастание дозы употребляемого наркотика даже при отсутствии толерантности к нему. «Система вознаграждения» включает совокупность нейронов ряда мозговых структур, втом числе префронтальной коры больших полушарий, гиппокампа, locus coeruleus, nucleus accumbens, вентральных отделов tegmentum и зрительного бугра. Особую роль в развитии влечения к наркотику и аддиктивного поведения играет миндалина мозга. Биологический смысл естественного функционирования опиоидергических проводящих путей «системы вознаграждения» заключается в поддержании пищевого и сексуального инстинктов и, следовательно, выживания вида. Последствием систематического злоупотребления опиоидами выступает не только изменение реактивности опиоидных рецепторов, но и постоянная искусственная активизация «системы вознаграждения», что приводит к стойким изменениям метаболизма эндогенных опиоидов, а также дофамина и других нейротрансмиттеров. Кроме того, хроническая эксплуатация «системы вознаграждения», вызванная систематическим употреблением наркотика, притупляет возникающие при ее участии позитивные аффекты. Это, по нашему мнению, является одной из причин угасания сексуального инстинкта при опийной наркомании и способствует редукции не связанной с употреблением наркотика и, следовательно, не приносящей удовольствия, «невознаграждаемой деятельности». А это, на наш взгляд, одна из причин десоциализации лиц, злоупотребляющих опиоидами. Функциональные психофизиологические изменения, обусловленные хронической эксплуатацией «системы вознаграждения», лежат в основе специфических изменений личности больных опийной наркоманией. Формирование толерантности к опиоидам и физической зависимости от них происходит при изменении как функциональных, так и — в ряде случаев — структурных изменений опиоидных рецепторных систем. Главную роль в формировании опиоидной зависимости играют ц-рецепторы. В реципрокных отношениях с толерантностью находится сенсибилизация (повышение чувствительности) опиоидных рецепторов, обычно отмечаемая на ранних стадиях злоупотребления опиоидами и способствующая их позитивному подкрепляющему действию. Снижение чувствительности рецепторов (десенсибилизация) к эндогенным и экзогенным лигандам при хронической опиоидной интоксикации связано с процессами фосфорилирования и эндоцитоза(иес1а, 2004). Важную роль в развитии толерантности к опиоидам и формировании опиоидной зависимости играет также пластичность нейронных цепей. В соответствии с одной из гипотез, хроническая интоксикация экзогенными опиоидами может приводить к возникновению антиопиоидной активности неопиоидных нейронов с изменением их функции, что лежит в основе физиологической адаптации к повторному поступлению опиоидов и возникновению толерантности к их эффектам. В опытах на животных продемонстрированы антиопиоидная активность ноцицептин-орфаниновых рецепторов (НОР) и ё(-субъединицы NMDA-рецепторов, и их участие в ослаблении болеутоляющего действия экзогенных опиоидов при их повторном поступ- Нейробиологические основы опиоидной зависимости лении. Продемонстрирована также повышенная экспрессия генов, регулирующих синтез белков, участвующих в образовании НОР и е^субъединицы NMDA-рецепторов в соответствующих участках спинного и головного мозга (Ueda, 2004). В основе формирования опиоидной зависимости лежат сложные процессы взаимодействия многих нейротрансмиттеров. Дофамин. Особую роль в формировании аддиктивных расстройств играет дофами-нергическая трансмиссия (Анохина, 2002; Kleber, 2000; Volkow, 2003; Koob, 2003). Воздействие опиоидов на церебральную «систему вознаграждения» (reward system) сопровождается усилением высвобождения дофамина нейронами (сходные явления возникают при поступлении в организм других ПАВ, в частности, этанола и кокаина) (Nestler, 2001; Drouin et al., 2002). Микроинъекции опиоидов в вентральную область tegmentum приводят к повышению активности дофаминергических нейронов, локализованных в nucleus accumbens (Di Chiara, North, 1992; Reisine, Pasternak, 1996). По-видимому, изменение функциональной активности последних играет ключевую роль в развитии подкрепляющего действия ПАВ. Экспериментальные исследования показывают, однако, что введение антагонистов дофамина в область tegmentum не предупреждает развития подкрепляющих эффектов опиоидов (Koob, 2003). В опытах на животных продемонстрировано отсутствие изменений самовведения (специальный эксперимент, когда мышка может нажимать на педальку, и идет электрический разряд, и аналогичным образом — введение вещества; если вещество нравится, мышка вводит его активно; если не очень — вводит вяло, если не нравится — отказывается вводить; так в эксперименте оценивается притягательность вещества как основа его наркогенного потенциала) героина при блокаде дофаминовых рецепторов (Stinus et al., 1992). Отмеченные данные позволяют предполагать участие в процессах наркотического подкрепления не только дофамина, но и других медиаторов. Серотонин. L.G. Schmidt с соавт. (1997) на основании экспериментальных данных сформулировали концепцию дисфорических состояний как проявления дисфункции серо-тонинергических нейронов улице зависимостью от ПАВ. Серотонин ускоряет развитие экспериментальной опиоидной зависимости у лабораторных животных (Schippenberg, Elmer, 1998). Химическое разрушение серотонинергических нейронов приводит к угасанию зависимости от морфина (Bhargava, 1994). Все это позволяет рассматривать нарушение обмена серотонина в качестве одного из ключевых звеньев подкрепляющего действия опиоидов и формирования опиоидной зависимости. Норадреналин. Немаловажное участие в регуляции метаболизма опиоидов и формировании опиоидной зависимости принимает система норадренергической иннервации, в первую очередь норадренергические нейроны locus coeruleus, в области которого сосредоточено большое количество опиоидных рецепторов, реагирующих на болевые раздражителями. Эффекты ноцицептивных раздражителей блокируются экзогенными опиоидами и эндогенными нейропептидами. Кроме того, реактивность опиоидных рецепторов снижается при стимуляции р\-адренорецепторов, что может быть вызвано рядом веществ, в том числе клонидином. Роль норадренергической иннервации в формировании физической зависимости от опиоидов подтверждается экспериментами на животных, в частности опытами с самовведением центральных адреномиметиков крысами с экспериментально вызванной опиоидной зависимостью в период отмены наркотика (Shearman et al., 1977). Взаимодействие норадренергических и дофаминергических нейронов в возникновении подкрепляющего действия опиоидов и формировании опиоидной зависимости опосредуется р -адренорецепторами (Drouin et al.. 2002). Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления опиоидами Ацетилхолин. Влияние холинергических процессов в формировании опиоидной зависимости также подтверждено экспериментальными исследованиями. Показано, что синдром отмены морфина у крыс усиливается при введении холиномиметиков и ослабевает при введении холиноблокаторов. Введение карбахолина (агониста холинорецеп-торов) в околоводопроводное серое вещество вентральных отделов среднего мозга животных, не страдающих опиоидной зависимостью, приводит к развитию состояний, неотличимых от синдрома отмены опиоидов (Sharpe, Pickworth, 1984). Гамма-аминомасляная кислота. Связь между нейрофизиологическими механизмами опиоидной зависимости и ГАМКергическими процессами доказывается способностью производных бензодиазепина (как препаратов ГАМКергического действия) уменьшать толерантность к болеутоляющему действию морфина (Bhargava, 1994), а также — показанной в эксперименте и известной из клинической практики способностью смягчать симптомы отмены опиоидов. Отмечено, что ц-агонисты снижают активность ГАМКерги-ческих нейронов, расположенных в вентральной области tegmentum (Vaccarino et al., 1998). Глутамат. На связь между опиоидергическими и глутаматергическими процессами указывает способность антагонистов NMDA-рецепторов (подобно производным бензодиазепина) уменьшать толерантность к обезболивающему действию опиоидов и смягчать проявления синдрома отмены у крыс. Непосредственно введение глутамата в locus coeruleus животным с экспериментально вызванным морфинизмом вызывает преципитацию состояния отмены (Trujillo, Akil, 1991; Bhargava, 1994). Оксид азота. Поданным H.N. Bhargava (1994), ингибиторы нитроксидсинтазы препятствуют формированию толерантности к морфину, в то время как хроническое введение опиоидов повышает активность этого фермента. Холецистокинин. В ходе многочисленных экспериментальных исследований показана роль неиропептида холецистокинина в развитии и персистенции толерантности к опиоидам и зависимости от них. Высвобождение холецистокинина спинномозговыми нейронами препятствует развитию спинальной анальгезии при введении морфина лабораторным животным. Хроническое введение морфина модулирует активность холецистокининовых рецепторов супраоптических ядер гипоталамуса. Показана способность холецистокинина смягчать проявления синдрома отмены опиоидов у лабораторных животных (Проскурякова, 2003). Аденозин. Аденозин и агонисты аденозиновых рецепторов устраняют спазм гладкой мускулатуры кишечника при отмене опиоидов у лабораторных животных с экспериментальной зависимостью. Напротив, антагонисты опиоидных рецепторов — теофил-лин и кофеин — препятствуют проявлению болеутоляющих эффектов морфина и способствуют преципитации синдрома отмены (Collier, Tucker, 1983; цит. по: Brust, 2004). Генетически обусловленные особенности метаболизма отдельных нейротрансмит-теров оказывают влияние наряду с другими факторами на формирование наследственного предрасположения к опиоидной зависимости и другим заболеваниям аддиктивно-го круга. Существенную роль в этом предрасположении играют гены, регулирующие синтез и распад дофамина, а также синтез дофаминовых рецепторов и веществ, участвующих в транспорте дофамина (Анохина, 2002; Genova et al., 1997; Woodward et al., 2000: Nestler, Malenka, 2004). Существуют указания на генетически обусловленные изменения метаболизма серотонина, что рассматривается в качестве фактора, предрасполагающего к возникновению аддиктивных расстройств (Gerra et al., 1995; Schmidt et al., 1997; Nestler et al., 1999; Tomkins et al., 2001; Bushell et al., 2002; Ladewig et al., 2002). Показано, среди прочего, более частое в сравнении с популяционными показателями наличие серотони-нергической дисфункции у матерей больных героиновой наркоманией (Gerra et al., 1997). Основные биологические и клинические категории, характеризующие зависимость 275 На основании экспериментальных данных, свидетельствующих о совокупности дефектов различных генов, регулирующих синтез и метаболизм нейротрансмиггеров, участвующих в подкорковых процессах, была сформулирована гипотеза (Comings, Blum, 2000) т. н. синдрома дефицита вознаграждения (Reward Deficiency Syndrome, RDS). Наличие генетически обусловленного RDS, по мнению авторов гипотезы, создает повышенный риск выбора моделей поведения, направленных на искусственную активацию системы вознаграждения и формирования аддиктивных расстройств. 12.7. Основные биологические и клинические категории, характеризующие опиоидную зависимость Эксперты ВОЗ J. F. Kramer и D. С. Cameron еще в 1975 г. выделили следующие особенности злоупотребления опиоидами, актуальные и в наши дни: 1) нарастающая толерантность к фармакологическому действию; 2) быстрое формирование физической зависимости от наркотика; 3) выраженный психический компонент наркотической зависимости. Толерантность к опиоидам представляет собой феномен, возникающий при их повторном употреблении, и проявляется уменьшением или отсутствием эффекта при использовании ранее эффективной дозы. Для получения ранее достигавшегося действия требуется увеличение дозы вещества. Толерантность к наркотикам — это динамический параметр, он может изменяться как в сторону повышения, так и в сторону снижения на различных этапах злоупотребления ими. Скорость формирования толерантности нарастает при увеличении продолжительности контакта вещества с рецепторами и повышении его плазменной концентрации. Толерантность может быть частичной или полной. Она практически не развивается к таким эффектам опиоидов. как сужение зрачка и запор. Изучение психопатологии расстройств невротического спектра у больных опийной наркоманией позволяет высказывать предположение о диссоциированном характере толерантности копиоидам при продолжительном злоупотреблении ими: толерантность к психотропным эффектам героина имеет более высокие величины, чем толерантность к его обезболивающему действию (Сиволап, 2002). Опиоидная зависимость в подавляющем большинстве случаев характеризуется хроническими нарушениями сна. Героин (или другие опиоиды) при систематическом злоупотреблении позволяет больным преодолевать синдром отмены и испытывать наркотическое опьянение, но он недостаточен для нормального засыпания. Дефицит снотворного действия наркотика при его удовлетворительной способности к устранению абстинентных болей формирует у больных наркоманией потребность в сочетанном злоупотреблении опиоидами и лекарственными препаратами снотворно-седативной группы. Наиболее часто наблюдается сочетанное злоупотребление опиоидами и производными бензодиазепина, реже — употребление ацетилированных препаратов снотворного мака и дифенгидрамина (димедрола). Нарастающая толерантность к психотропному и обезболивающему действию опиоидов служит главной причиной повышения дозы вводимого наркотика и является, таким образом, необходимым (но не достаточным) условием формирования опиоидной зависимости. Как правило, толерантность к отдельным агонистам опиоидных рецепторов носит перекрестный характер (этим объясняется, например, недостаточный эффект трамадо-ла или препаратов смешанной опиоидной активности в купировании абстинентною синдрома при высокой толерантности больных наркоманией к героину или другим «уличным» опиоидам). Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления опиоидами Лечебные мероприятия, проводимые в наркологической клинике при купировании синдрома отмены опиоидов, в первую очередь направлены на снижение, а затем и полное устранение толерантности к опиоидам (если не предполагается включение пациентов в программы длительной заместительной терапии). Практическое исчезновение толерантности к опиоидам констатируется при адаптации больных к антагонистам опиоидных рецепторов (налоксону и налтрексону) и отсутствии реабстинентных реакций при их повторном назначении. Некоторые больные наркоманией, обращаясь за врачебной помощью и декларируя намерение полностью прекратить употребление наркотика, ставят перед собой задачу снижения толерантности к нему для уменьшения ежедневно потребной дозы (подобные мероприятия на сленге больных обозначаются как «омоложение» и «сброс дозы»). В основе этой мотивации обычно лежат такие мотивы, как желание преодолеть ежедневно развивающийся мучительный синдром отмены, страх перед передозировкой наркотика, стремление к снижению общей тяжести наркотической зависимости, а также экономические соображения. Физическая зависимость представляет собой функцию, обусловленную дозой и продолжительностью употребления опиоидов. Главное проявление физической зависимости от наркотика — развитие синдрома отмены после прекращения его действия. Именно физической зависимостью от опиоидов и необходимостью предотвращения (или устранения) абстинентной симптоматики определяется потребность в их регулярном употреблении. Психическая зависимость от опиоидов определяется интенсивным и нередко непреодолимым желанием регулярного употребления наркотика для получения удовольствия и устранения неприятных ощущений. Появление психической зависимости от опиоидов всегда предшествует возникновению физической зависимости. В зрелых стадиях болезни отделить психический и физический компоненты опиоидной зависимости, а также установить иерархичность их соотношения весьма трудно. Мощную основу как психического, так и физического аспекта наркотической зависимости составляет подкрепляющее действие опиоидов (reinforcing effect), обусловленное как их прямыми фармакологическими эффектами, так и влиянием на гипотетическую церебральную «систему вознаграждения» (reward system). Выделяется два вида подкрепляющего действия наркотиков — положительное и отрицательное. Положительное подкрепление (positive reinforcement) определяется характерными центральными эффектами опиоидов — ощущением эйфории, покоя, безмятежности и «беспроблемности». Положительное подкрепляющее действие опиоидов создает почву для т. н. первичного патологического влечения к ним. Отрицательное подкрепление (negative reinforcement) заключается в способности опиоидов устранять неприятные психические и физические феномены — боль, бессонницу, плохое настроение и пр. Лица с опиоидной зависимостью часто мотивируют очередное употребление наркотика желанием избавиться от неприятных психических переживаний или плохого физического самочувствия. Подобные мотивации лежат в основе вторичного патологического влечения к опиоидам6. ' Аналогичное соотношение аддиктивных феноменов отмечается не только при опиоидной зависимости, но и при зависимости от других ПАВ. Клинические формы и показатели распространенности опиоидной зависимости 277 В развитии рецидива у больных опийной наркоманией играют роль как положительное подкрепляющее действие опиоидов (стремление к получению удовольствия как основа первичного влечения к ПАВ), так и отрицательное подкрепляющее действие (стремление к избавлению от различных проявлений физического или психического дискомфорта как основа вторичного влечения). Испытывая влечение к наркотику в период ремиссии, больные наркоманией нередко мотивируют возобновление употребления ПАВ теми или иными проявлениями психического или физического дискомфорта, что указывает на определенную условность подразделения аддиктивных мотиваций на первичные и вторичные формы. Влечение к наркотику (особенно первичное влечение, направленное на поиск удовольствия) представляет собой стойкий психопатологический феномен, отражающий характерную и нередко тяжелую деформацию личности у потребителей ПАВ. Этот феномен плохо поддается фармакологическому воздействию, что объясняет (наряду с другими причинами) низкую курабельность опийной наркомании и других заболеваний аддиктивного круга. Поиск по сайту: |
Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Студалл.Орг (0.007 сек.) |