Нормы наполнения ампул и флаконов согласно Государственной Фармакопее 11-го издания

В технологическом процессе ампулирования применяют три известных способа наполнения ампул: вакуумный, шприцевой и пароконденсационный. Вакуумный способ нашел широкое распространение в отечественной промышленности. Этот способ по сравнению со шприцевым, являясь групповым, обладает более чем в 2 раза большей производительностью при точности дози рования ±10—15%. Так, производительность наполнительного
аппарата Мариупольского завода достигает 25 тыс. мелкоемких
ампул в час, тогда как автомата шприцевого наполнения фирмы
«Штрунк» только 12 тыс. ампул.

Вакуумный способ наполнения заключается в том, что ампулы в кассетах помещают в герметичный аппарат, в емкость которого заливают раствор, подлежащий наполнению, и создают вакуум; при этом воздух из ампул отсасывается, и после сброса вакуума раствор заполняет ампулы.

При вакуумном способе дозирование раствора в ампулы производится с помощью изменения глубины разрежения, т. е. фактически регулируется объем, подлежащий заполнению, при этом сама ампула является дозирующей емкостью. Ампулы с разными объемами заполняются при соответственно созданной глубине вакуума в аппарате.

Невозможность точного дозирования раствора — основной недостаток вакуумного способа наполнения. К другим недостаткам можно отнести также то, что ампулы при наполнении погружаются капиллярами в дозируемый раствор, через него при создании вакуума проходят пузырьки отсасываемого воздуха, и в ампулы попадает только часть раствора, большая часть которого остается в аппарате и после цикла наполнения сливается из аппарата на перефильтрацию; все это приводит к дополнительному загрязнению и неэкономному расходу раствора. Кроме того, при наполнении загрязняются капилляры ампул, в результате чего при запайке образуются нежелательные «черные» головки от пригара раствора на конце капилляра. К недостаткам вакуумного способа наполнения следует отнести также и то, что после наполнения до проведения операции запайки ампул проходит значительный, по сравнению со шприцевым методом наполнения, интервал времени, отрицательно сказывающийся на чистоте раствора и требующий применения специальных устройств для заполнения капилляра инертным газом. При применяемой отечественной технологии между наполнением и запайкой ампул проходит более 3 мин. Большой промежуток времени создает дополнительные условия для загрязнения раствора в ампулах механическими частицами и микрофлорой из окружающей среды.

Шприцевой способ наполнения ампулполучил широкое распространение за рубежом и осуществляется при помощи установок со специальными дозаторами (поршневыми, мембранными и др.). Метод имеет более сложное аппаратурное оформление, чем вакуумный и более жесткие требования к размерам и форме капилляров ампул, но из-за ряда преимуществ относится к более предпочтительным для применения в технологии ампулирования. При проведении операций наполнения и запайки в одном автомате особенно сказываются эти преимущества. Капилляр ампулы остается чистым, благодаря чему улучшаются условия запайки ампул. Особенно это важно для густых и вязких растворов.

При технологии ампулирования в токе инертных газов ампула, подлежащая наполнению, предварительно заполняется газом и раствор при наполнении практически не соприкасается с окружающей средой (атмосферой) помещения. Это приводит к повышению стабильности многих инъекционных растворов. Несколько полых игл опускаются внутрь ампул, расположенных на конвейере. Вначале в ампулу подается инертный газ, вытесняя воздух, затем подается раствор с помощью поршневого дозатора, и вновь — струя инертного газа, после чего ампула тотчас поступает на позицию запайки.

Недостатком метода следует назвать его невысокую производительность — до 10 тыс. ампул в час.

Операция запайки ампул считается наиболее ответственной операцией в технологическом процессе ампулирования, поскольку некачественная или длительная во времени запайка приведет к браку продукции, перечеркивая труд, затраченный на предыдущих операциях.

На сегодняшний день известно два основных способа запайки ампул с использованием газовых горелок:

— оплавлением кончиков капилляров, когда у непрерывно
вращающейся ампулы нагревают кончик капилляра, и стекло,
размягчаясь, само заплавляет отверстие капилляра;

— оттяжкой капилляров, когда у капилляра ампулы отпаивают
с оттяжкой часть капилляра и в процессе отпайки запаивают ампулу.

Для равномерного разогрева капилляра ампулу вращают при запайке. Выбор способа запайки определяется диаметром капилляра. При вакуумном наполнении, когда капилляр ампулы тонкий и хрупкий, наиболее приемлемой технологией до настоящего времени был способ запайки оплавлением. При использовании шприцевой технологии наполнения, когда применяют широкогорлые ампулы с раструбом и способ запайки закаткой неприемлем, используют способ оттяжки части капилляра ампулы.

Способ запайки ампул оплавлением имеет недостатки. В результате оплавления конца капилляра запайка ампул сопровождается наплывом стекла. При значительном наплыве из-за возникающих в стекле напряжений, вызываемых различной скоростью остывания стекла, в месте запайки могут образоваться трещины, которые приводят к разгерметизации ампулы. При тонком капилляре запайка сопровождается образованием крючка на конце капилляра, что считается браком. При капилляре большого диаметра оплавка не происходит в полной мере, так как имеет капиллярное отверстие в месте запайки. Способ требует, чтобы ампулы были строго одной длины. При разбросе длины ампул больше ±1 мм качество запайки резко ухудшается, и брак по запайке может быть значительным. При запайке ампул, наполненных раствором, образуется пригар «черные головки». Капилляры ампул перед запайкой промывают с помощью распылительной форсунки, направляющей распыленную воду для инъекций в отверстие капилляров запаиваемых ампул.

За рубежом, благодаря применению шприцевой технологии мойки и наполнения, запайку выполняют "способом оттяжки части капилляра ампул. Вначале разогревают капилляр непрерывно вращающейся ампулы, а затем отпаиваемую часть капилляра захватывают специальными щипцами и, оттягивая, отпаивают и отбрасывают в отходы.

Методы стерилизации. По требованиям Государственной фармакопеи 11-го издания все готовые лекарственные препараты должны выдерживать тест на микробиологическую чистоту. Поэтому процесс стерилизации имеет большое значение при изготовлении всех лекарственных форм, а особенно инъекционных.

Под стерилизацией (обеззараживание, обеспложивание) понимают совокупность физических, химических и механических способов освобождения от вегетативных и покоящихся форм микроорганизмов.

Стерилизацию – это процесс умерщвления в объекте или удаления из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития.

Поскольку к производству стерильных лекарственных форм предъявляют высокие требования по микробиологической чистоте (надежность стерильных инъекционных препаратов должна быть не ниже 10 ⁶), то обеспложиванию подвергаются не только готовый продукт, но и используемое оборудование, вспомогательные материалы, фильтры, растворители, исходные вещества. Выбор того или иного способа стерилизации должен основываться на экономических соображениях и технологичности обработки, включая возможность ее автоматизации. От правильно подобранного метода стерилизации зависит качество производимой

стерильной продукции.

В технологии лекарственных форм промышленного производства в настоящее время используют 3 группы методов стерилизации:

— механические;

— химические;

— физические.

Механические методы стерилизации. Микробные клетки и споры могут быть отделены от жидкости механическим путем — фильтрованием сквозь мелкопористые фильтры.

Глубинные фильтры классифицируют на: керамические и фарфоровые (размер пор 3—4 мкм), стеклянные (около 2 мкм), бумажно-асбестовые (1 —1,8 мкм). Недостатками керамических и фарфоровых фильтров является продолжительность стерилизации, потеря раствора в порах толстого фильтра, образование микротрещин из-за хрупкости материала и, следовательно, ненадежность стерилизации.

Химические методы стерилизации. Основа любого варианта химической стерилизации — взаимодействие бактерицидного вещества с компонентами микробной клетки или споры.

Химическая стерилизация подразделяется на стерилизацию растворами (веществами) и стерилизацию газами (газовая стерилизация).

Стерилизацию растворамииспользуют для обеззараживания различной аппаратуры, трубопроводов и другого оборудования, применяемого в производстве стерильной продукции.

Ксвоеобразной химической стерилизации следует отнести метод стерилизации газами. Преимущество метода — возможность стерилизации объектов в пластмассовой упаковке, проницаемой для газов. В герметическую камеру вводят стерилизант — смесь этиленоксида и углерода диоксида в соотношении 9:1. Углекислый газ добавляют в связи со взрывоопасностью окиси этилена.

При химической стерилизации газами погибают все вегетативные формы микроорганизмов и плесневые грибы.

Главный недостаток химических методов стерилизации — необходимость освобождения простерилизованного объекта от остатков стерилизанта и продуктов возможного взаимодействия.

Добавление консервантов условно можно отнести к методам химической стерилизации. Введение консервантов в растворы проводится в тех случаях, когда нельзя гарантировать сохранение стерильности. При этом возможно снижение температуры стерилизации или сокращение времени ее проведения.

К физическим методам стерилизации относятся:

Тепловая (термическая) стерилизация. Внастоящее время монопольное положение среди возможных методов стерилизации в фармацевтическом производстве занимает тепловая стерилизация.

В зависимости от температурного режима тепловая стерилизация подразделяется на стерилизацию:

— паром под давлением (автоклавирование);

— текучим паром;

— тиндализацию;

— воздушную.

Стерилизация паром под давлением. Автоклавирование — стерилизация растворов, устойчивых к нагреванию, паром под давлением 1,1 атм при температуре 119—121 °С. В данных условиях погибают не только вегетативные, но и споровые микроорганизмы за счет коагуляции белка клетки.

Стерилизация текучим паром. Растворы веществ термически малоустойчивые иногда стерилизуют при 100 °С текучим паром (без примеси воздуха и избыточного давления). Насыщенный пар убивает только вегетативные формы микроорганизмов и при наличии в объекте споровых форм метод неэффективен.

Тиндализация (дробная стерилизация). Для термолабильных веществ, а также для растворов в шприц-ампулах стерилизацию иногда проводят методом тиндализации. Суть метода заключается в трехкратном нагревании растворов до 40—60 °С с перерывами в сутки, в течение которых объекты термостатируют при температуре 37±1 °С для прорастания споровых форм в вегетативные.

Стерилизация сухим жаром (воздушная стерилизация). Стерилизация сухим жаром, проводимая в аэростёрилах или других аппаратах этого типа, также высокоэффективна. Погибают все формы микроорганизмов за счет пирогенетического разложения (200 °С), длительное время воздействия (1—2 ч) и сухой горячий воздух оказывают повреждающее действие на стерилизуемые объекты и, следовательно, ограничивают возможности данного способа.

Инъекционные растворы не подвергают стерилизации сухим жаром, так как из-за низкой теплопроводности воздух не обеспечивает быстрый нагрев растворов до температуры стерилизации, а длительный прогрев — приводит к разложению большинство лекарственных веществ.

Сухим жаром стерилизуют некоторые термостойкие порошки, масла, стеклянную тару (ампулы, флаконы и необходимую посуду), вспомогательные материалы.

Радиационная стерилизация. Лучистая энергия губительно действует на клетки живого организма, в т. ч. и на различные микроорганизмы. Принцип стерилизующего эффекта этих излучений основан на способности вызывать в живых клетках при определенных дозах поглощенной энергии такие изменения, которые неизбежно приводят их к гибели за счет нарушения метаболических процессов и коагуляции белка.

Методы контроля качества инъекционных растворов. Во время технологического процесса производства инъекционных растворов обязательно проводят промежуточный (постадийный) контроль качества, т. е. после каждой технологической стадии или операции проводится бракераж ампул, флаконов, гибких контейнеров, не отвечающих определенным требованиям. Так, после растворения (изотонизации, стабилизации и т. д.) лекарственного вещества, контролируется качественный и количественный состав, рН раствора, плотность и др.; после операции наполнения — проверяется выборочно объем наполнения сосудов.

Определение норм наполнения. Фактический объем наполнения сосудов должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца. ГФ XI издания устанавливает нормы налива и количества сосудов для контроля. В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более — калиброванным цилиндром при температуре 20±2 °С.

Определение герметичности. Контроль качества запайки или укупорки проходят 100% сосудов и для определения герметичности используют 3 метода:

— вакуумирование;

— с помощью растворов индикаторов (для водных растворов)
и воды или мыльного раствора (для масляных растворов);

— по свечению газовой среды внутри сосуда под действием
высокочастотного электрического поля.

Контроль на механические включения. Проводят путем просмотра сосудов на черном и белом фоне при освещении 60 Вт. На черном фоне проверяются прозрачность и наличие механических включений — стеклянная пыль, волокна фильтрующих материалов, нерастворенные частицы лекарственного вещества и т. д.; на белом — цветность раствора, отсутствие механических включений черного цвета и целостность стеклянного изделия. Метод имеет недостатки: субъективизм контролера — острота зрения, опыт работы, усталость и т. д. Допустимая ошибка метода составляет 30%.

Количественное содержание лекарственных веществ, входящих в состав инъекционных растворов, определяют согласно указаниям фармакопейной статьи или другой нормативно-технической документации. Определение количественного состава проводится на каждой серии раствора.

Препараты, анализируемые биологическим методом, должны содержать активные ингредиенты в пределах, указанных в соответствующей НТД.

Определение стерильности растворов проводится путем посева и инкубации на специальных тест-средах образцов каждой серии продукции. При обнаружении роста микроорганизмов хотя бы в одной пробирке испытание повторяют на таком же количестве сосудов. И только при отсутствии роста при повторном посеве серия считается стерильной. Определению стерильности подвергают ампулы или флаконы каждой серии, одновременно подвергавшиеся стерилизации в одном стерилизующем аппарате.

Поиск по сайту: