КОМБИНИРОВАННЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ (КОК)

Комбинированные пероральные контрацептивы (КОК) от­носятся к наиболее распространенным методам регуляции рождаемости и содержат в своем составе эстроген ный и геста-генный компоненты.

В качестве эстрогенного компонента КОК используется синтетический эстроген этинилэстрадиол (ЕЕ), в качестве прогестагенного — различные синтетические прогестагены.

В настоящее время КОК пользуются большой популярнос­тью во всем мире, обеспечивая:

• высокую контрацептивную надежность;

• хорошую переносимость;

• доступность и простоту применения;

• отсутствие связи с половым актом;

• адекватный контроль менструального цикла;

• обратимость (полное восстановление фертильности в те­чение 1-12 мес. после прекращения приема);

• безопасность для большинства соматически здоровых женщин;

• лечебные эффекты:

—регуляцию менструального цикла,

—устранение или уменьшение симптомов дисменореи,

—уменьшение менструальной кровопотери и вследствие этого лечение и профилактику железодефицитной анемии,

—устранение овуляторных болей,

—уменьшение частоты воспалительных заболеваний ор­ганов малого таза (ВЗОМТ),

—лечебное действие при предменструальном синдроме,

— лечебное действие при гиперандрогенных состоя­
ниях;

• профилактические эффекты:

—снижение риска развития рака эндометрия и яични-j ков, а также колоректального рака,

—снижение риска возникновения доброкачественных новообразований молочной железы,

—снижение риска развития железодефицитной анемии,

—снижение риска внематочной беременности;

• снятие «страха нежелательной беременности»;

• возможность «отсрочки» очередной менструации, напри­мер во время экзаменов, соревнований, отдыха и по ме­дицинским показаниям.

Виды и состав современных КОК, механизм действия

Все существующие комбинированные оральные контра­цептивы для удобства определения их свойств классифициру­ется по типу прогестагенного компонента, по дозе входящего _Б каждую таблетку этинилэстрадиола и по составу. Наличие различных классификационных признаков явилось результа­том длительной, почти полувековой истории создания КОК.

По количеству эстрогенного компонента в составе таблетки КОК подразделяются на:

• высокодозированные — 50 мкг ЕЕ/сут. (Овидон);

• низкодозированные — не более 30-35 мкг ЕЕ/сут. (Диа-не-35, Жанин, Фемоден, Ярина, Силест, Марвелон, Регу-лон, Триквилар, Три-Регол, Три-Мерси и т.д.);

• микродозированные - 15—20 мкг ЕЕ/сут. (Логест, Ми-релль, Новинет, Мерсилон, Линдинет и т.д.).

Синтезированные в настоящее время КОК в зависимости от схемы комбинации эстрогена и гестагена подразделяются на два основных типа:

• монофазные: с постоянной на протяжении приема еже­дневной дозой эстрогена и гестагена;

• многофазные: трехфазные, с переменной дозой эстрогена и гестагена, имитирующие колебания содержания естест­венных яичниковых гормонов в течение нормального менструального цикла (3 вида таблеток с разным соотно­шением эстроген/прогестаген).

Качественный и количественный состав гормональных контрацептивов продолжает совершенствоваться и расши­ряться. В настоящее время по рекомендациям ВОЗ доза эстро­генного компонента в КОК, использующихся с целью плано­вой контрацепции, не должна превышать 35 мкг этинилэстра­диола (низкодозированные контрацептивы). Следует подчерк­нуть, что с целью плановой контрацепции следует использо­вать низко- и микродозированные препараты (см. табл. 2.3). Высокодозированные КОК применяются в основном для экс­тренной контрацепции и иногда в лечебных целях.

Внедрение трехфазных комбинированных эстроген-геста-генных препаратов в клиническую практику явилось следую­щим этапом развития контрацепции. Переменное содержание стероидов в этих препаратах позволило почти на 40% снизить общую курсовую дозу гестагенного компонента по сравнению с дозой, получаемой при применении аналогичных монофаз­ных препаратов. Ступенчатый режим применения трехфазных препаратов обеспечивает хорошую переносимость препаратов. В этой связи многофазные оральные контрацептивы возможно назначать не только женщинам репродуктивного возраста, но

Таблица 2.3

Комбинированные оральные контрацептивы, зарегистрированные в РФ

Состав

_и девушкам и подросткам, у которых гормональные параметры менструального цикла еще недостаточно стабильны.

С учетом прогестагенного компонента КОК подразделяют­ся по поколениям, считая от времени их первого синтеза. В на­чале 60-х годов из С-19-нортестостерона растительного проис­хождения, обладающего хорошим контрацептивным свойст­вом, были синтезированы прогестагены первого поколения (но-рэтинодрел, этинодиола диацетат и норэтиндрона ацетат). Эти вешества прогестагенной природы обладали определенными андрогенными свойствами.

Исследования показали, что прогестагены первого поколе­ния в организме человека трансформируются в норэтистерон. Это позволило к 1970 г. наладить его синтез, а затем синтез но­вых С-19-норстероидов (норгестрел и левоноргестрел) — вто­рое поколение. Причем прогестероновая активность левонор-гестрела, содержащегося в большинстве современных КОК второго поколения, оказалась в 10 раз выше по сравнению с норэтинодрелом и этинодиолом ацетатом, а андрогенная — во столько же раз ниже.

Появление в 80-х годах XX века дериватов, химически близ­ких к левоноргестрелу, но имеющих лишь минимальное оста­точное сродство к рецепторам андрогенов, ознаменовало нача­ло производства КОК последнего, третьего поколения (дезо-гестрел, гестоден, норгестимат, диеногест, дроспиренон). Эти вещества обладают более выраженными прогестероноподоб-ными свойствами, что позволило существенно снизить дозу прогестагена, необходимую для подавления овуляции.

Прогестероновый эффект С-19-норстероидов в органах-мишенях зависит от степени их сродства с прогестероновыми и андрогенными рецепторами. Наибольшим сродством к рецеп­торам прогестерона обладают гестоден и дезогестрел. Кроме того, у активного метаболита дезогестрела (3-кетодезогестре-ла) более низкое сродство к рецепторам андрогенов, что обес­печивает его выраженную селективность, т.е. выборочность взаимодействия с прогестероновыми рецепторами. Норгести­мат достаточно быстро в организме превращается в левонор­гестрел, и его дериваты приобретают в процессе метаболизма свойства прогестагена второго поколения.

Преимущества КОК, содержащих прогестагены третьего Поколения, заключаются в минимизации их влияния на угле­водный обмен и резистентность к инсулину, на холестерино-липопротеиновый профиль крови, а также на систему гемоста­за.

Комбинированные оральные контрацептивы — самый по­пулярный метод контрацепции. Так, в Германии эти препараты

используют более 30% женщин в возрасте от 15 до 45 лет, а в Нидерландах — более 40% женщин этой возрастной группы, и Бельгии и Франции — 50%. В России число пользователей дан- ного метода составляет 8%, по данным Госкомстата России (2004).

Помимо высокой эффективности и низкой частоты побоч­ных эффектов, оральные контрацептивы удобны в примене­нии (в отличие от многих методов контрацепции), не создают неудобств в интимной сфере.

Эти препараты повсеместно получили широкое распрост­ранение. Сегодня во всем мире оральные контрацептивные препараты принимают более 150 млн женщин. Изменился со-] став этих препаратов, что привело к повышению их приемле-!мости и безопасности.

Механизм действия КОК (рис. 2.1) одинаков для всех препа­ратов, он не зависит от состава препарата, дозы его компонен­тов и фазности.

Контрацептивное действие ОК осуществляется на различ­ных уровнях системы гипоталамус—гипофиз—яичники—мат­ка—маточные трубы. Этот механизм включает в себя подавле­ние гонадотропной функции гипофиза посредством торможе­ния выработки синтезируемых гипоталамусом рилизинг-гор-монов, что приводит к торможению овуляции и временной сте-рильности. Доказано и непосредственное тормозящее действие оральных контрацептивов на функцию яичников. Яичники при применении КОК уменьшаются в размерах, содержат много ат ретических фолликулов, секреция эстрогенов яичниками сни- жается почти в два раза. Эндометрий также претерпевает изме-нения: подвергается быстрой регрессии в пролиферативной фа­зе цикла и преждевременной секреторной трансформации, иногда наблюдаются атрофические изменения, которые оказы­вают антиимплантационный эффект. Также под влиянием гор­мональных контрацептивов замедляется перистальтика маточ­ных труб и прохождение по ним яйцеклетки.

КОК способствуют изменению биохимического состава цервикальной слизи, а отсутствие в ней циклических измене-ний, свойственных нормальному менструальному циклу, дела- ет ее вязкой, что значительно ухудшает пенетрацию спермато­зоидов.

Таким образом, КОК при правильном применении облада­ют практически стопроцентной контрацептивной эффектов-ностью. Как уже было сказано, в настоящее время наиболее объективным показателем контрацептивной эффективности является индекс Перля, отражающий частоту наступления бе­ременности у 100 женщин в течение 1 года применения препа-

Рис. 2.1. Механизм действия КОК..

ратов. При использовании КОК индекс Перля колеблется от 0,05 до 0,4. Большим преимуществом таблетированных препа­ратов является их хорошая переносимость и обратимость дейн ствия; помимо высокой надежности они отвечают повышен­ным требованиям безопасности.

В целях повышения безопасности назначения средств и ме­тодов контрацепции ВОЗ в 1996 г. впервые были опубликованы критерии приемлемости использования методов контрацеп­ции. Согласно этим критериям, всех пользователей контра­цепции в соответствии с их состоянием можно разделить на 4 категории. Причем под состоянием предложено понимать как биологические особенности пользователя, в том числе возраст и репродуктивный анамнез, так и различные патологические процессы и заболевания. С тех пор критерии неоднократно пе­ресматривались и дополнялись новыми рекомендациями, и последний пересмотр состоялся в 2004 г. (см. Приложение 2).

К категории I должны относиться лица, состояние которых позволяет пользоваться методом контрацепции без ограниче­ний при любых обстоятельствах.

К категории II - пользователи, у которых преимущества метода превышают теоретический или реальный риск его ис| пользования.

К категории III следует относить пользователей, которым метод, как правило, не рекомендуется, так как риск его ис­пользования обычно превышает преимущество. Исключение составляют случаи, когда более подходящий метод или средст­во недоступны или неприемлемы. Назначение метода контра­цепции женщине, отнесенной к категории III, требует тща| тельной клинической оценки и доступности клинического на-| блюдения.

Категорию IV составляют лица, которым из-за высокого риска расстройства здоровья противопоказано использование метода контрацепции.

Важно отметить, что вступление в силу этих рекомендаций, с одной стороны, дало возможность более гибко и четко выби­рать потребителя и метод защиты от нежелательного зачатия, с другой — позволило существенно сократить список абсолют­ных противопоказаний к гормональной контрацепции.

Абсолютными противопоказаниями к применению комби­нированных оральных контрацептивов (ВОЗ, 2004, категория IV) являются:

• наличие множественных факторов риска сердечно-сосу­дистых заболеваний;

• артериальная гипертония (АД сист. >160 мм рт.ст. и АД диаст. > 100 мм рт.ст.);

. тромбофлебит, тромбоэмболические заболевания, нару­шение мозгового кровообращения, церебро-васкулярные инсульты, инфаркт миокарда (в анамнезе);

• хирургические операции с длительной иммобилизацией;

• тромбогенные мутации (фактор V Лейдена, недостаточ­ность протеина S и др.);

• заболевания клапанов сердца с осложнениями;

• мигрень с неврологической симптоматикой;

• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, или в со­четании с другими сосудистыми заболеваниями, или дли­тельностью более 20 лет;

• острое заболевание печени (гепатит), цирроз печени в стадии декомпенсации;

• доброкачественные или злокачественные опухоли пече­ни;

• маточные кровотечения неясной этиологии;

• рак молочной железы в настоящее время;

• кормление грудью до 6 нед. после родов;

• беременность;

• курение (15 сигарет в день и более) в возрасте старше 35 лет.

Особое внимание исследователи уделяют влиянию эстро-ген-гестагенных препаратов на сердечно-сосудистую систему. Обобщая результаты эпидемиологических исследований, мож­но сделать вывод, что для некурящих женщин моложе 40 лет прием ОК не является фактором риска и статистически досто­верно не связан с повышением частоты сердечно-сосудистых заболеваний, если не присутствуют дополнительные факторы (наследственная предрасположенность, сопутствующие сер­дечно-сосудистые заболевания, ожирение, курение) (см. раз­дел «Системные эффекты КОК»).

Сравнительная характеристика прогестагенов, входящих в состав современных КОК

Прогестагены относятся к стероидным гормонам. Меха­низм их действия связан с воздействием на стероидные рецеп­торы. Первой структурой, с которой взаимодействуют прогес­тагены в процессе реализации биологической активности на клеточном уровне, является плазматическая мембрана клеток-мишеней. На ней расположены специфические рецепторы, которые выполняют очень важные функции. Во-первых — это этап узнавания, идентификации соответствующего гормона; во-вторых, при связывании с гормоном происходит изменение Функционального состояния клетки за счет изменения прони­цаемости мембран для различных ионов, изменения активное-

ти ферментов, образования вторичных посредников внутри клетки. Это опосредует негеномные эффекты прогестагенов, которые развиваются быстро, в течение нескольких минут или часов. Проникая внутрь клетки, прогестагены связываются с цитозольными рецепторами, представляющими собой ядер­ные белки. В результате изменяется транскрипция специфи­ческих генов, что обуславливает физиологические и морфоло­гические изменения в органах мишенях. Это геномные, мед­ленные эффекты прогестагенов. Они развиваются в течение нескольких часов и даже суток.

Существует 5 типов стероидных рецепторов: для глюкокор-тикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, гестагенов и ан-дрогенов. Прогестерон и прогестагены специфически связыва­ются с гестагенными рецепторами, но могут в той или иной ме­ре связываться и с другими типами стероидных рецепторов, что определяет особенности их действия. Так, прогестерон и дроспиренон помимо гестагеных рецепторов связывается с ми-нералокортикоидными рецепторами, что обуславливает их ан-тиминералокортикоидное действие, медроксипрогестерона ацетат — с глюкокортикоидными рецепторами, поэтому он об­ладает небольшой глюкокортикоидной активностью, ряд гес­тагенов (ципротерона ацетат, хлормадинон, диеногест, дроспи­ренон) связываются с андрогенными рецепторами.

Следует подчеркнуть, что контрацептивное действие гор­мональных препаратов обусловлено в основном действием прогестагенов. Эстрогены лишь потенциируют тормозящий эффект прогестагенов на овуляцию на уровне гипоталамо-ги-пофизарной системы и яичниковом уровне. Кроме этого, про­гестагены замедляют перистальтику маточных труб, в связи с чем затрудняется прохождение яйцеклетки в полость матки; оказывают антиимплантационный эффект, обусловленный ранней секреторной трансформацией эндометрия и, наконец, повышают вязкость цервикальной слизи, что затрудняет про­движение сперматозоидов в полость матки. Каждый из пере­численных механизмов в отдельности способен обеспечить контрацептивный эффект, сочетание же их в гормональных препаратах обеспечивает высокую надежность метода.

В настоящее время синтезировано большое количество раз­нообразных прогестагенов, что открывает большие возмож­ности для индивидуального выбора гормонального препарата. Это особенно важно в виду того, что на сегодняшний день мы имеем фактически один синтетический эстроген — этинилэст-радиол, входящий в состав КОК; его основная функция — кон­троль менструального цикла, т.е. предупреждение межменст­руальных кровянистых выделений, обусловленных действием

прогестерона на эндометрий. Прогестагены подразделяются на две группы: производные прогестерона и 19-нортестостерона (рис. 2.2). Химическая структура последних близка к натураль­ному прогестерону. Производные прогестерона при приеме внутрь не обладают контрацептивным действием. К ним отно­сятся: дидрогестерон, хлормадинона ацетат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат, ципротерона ацетат.

Дальнейшие интенсивные исследования и разработки в об­ласти гормональной контрацепции в течение последних лет, казалось бы, сделали невозможным дальнейшее улучшение гормональных контрацептивов. Однако, сосредоточив внима­ние, в первую очередь, на дополнительных эффектах гестаге-нов, ученые в 1980 г. разработали прогестаген диеногест, не со­держащий этинильной группы в положении 17а, который со­четает преимущества производных прогестерона и 19-норсте-роидов.

В последние годы синтезирован новый прогестаген — про­изводный спиролактона — дроспиренон.

Производные 19-нортестостерона используются в клини­ческой практике наиболее часто. Они подразделяются на 2 группы: производные норэтистерона и производные лево-норгестрела.

К норэтистероновой группе относятся норэтистерон, нор-этинодрел, этинодиола диацетат, линестренол. Все они в орга­низме метаболизируются до норэтистерона и только тогда ста­новятся биологически активными, так как только норэтисте­рон связывается с рецепторами прогестерона. Обмен веществ в печени уменьшает их биологическую активность на 40%, по­этому для получения контрацептивного эффекта необходимы высокие дозы.

Дидрогестерон

Дидрогестерон — это ретропрогестерон, стереоизомер про­гестерона с добавочной двойной связью между атомами угле- ' рода в положениях 6 и 7. Молекула ретропрогестерона отлича­ется от молекулы прогестерона переходом метиловой группы углерода 10 с позиции р в позицию а и гидрогена С19 с пози­ции а в позицию р. Дидрогестерон - высокоселективный про-гестаген, который почти полностью связывается с рецептором прогестерона. Хотя эта связывающая способность менее выра­жена, чем у прогестерона, его биодоступность лучше и доза для достижения пролиферации эндометрия меньше в 10-20 раз, чем у других прогестагенов. В результате этой селективности эффекты, обусловленные связыванием с другими рецептора­ми, минимальны.

Производные прогестерона (17а-гидроксипрогестерона)

Позиция 17 является главным фактором, определяющим активность прогестагенов. Присоединение гидроксильной группы к прогестерону в позиции 17 приводит к потере прогес-тагенной активности. Хотя 17сх-гидроксипрогестерон гормо­нально неактивен, образование сложных эфиров с ацетатом вызывает слабую прогестагенную активность, а с капроатом — высокую активность; 17-оксипрогестерона капроат (17-ОПК) используется в клинике в виде внутримышечных инъекций для лечения гиперпластических процессов эндометрия.

Хлормадинона ацетат

После перорального применения хлормадинона ацетат быстро всасывается и почти не подвергается первому этапу ме­таболизма в печени. Поэтому его биодоступность равна при­близительно 100%. Хлормадинона ацетат накапливается в жи­ровой ткани и медленно выводится из организма: за 7 дней только 34% дозы препарата. Наиболее важный метаболит — 3-гидроксихлормадинона ацетат, который определяет 70% ан-тиандрогенной активности хлормадинона ацетата.

Ципротерона ацетат

Биодоступность ципротерона ацетата около 100%. Он не связывается с глобулинами, связывающими половые гормоны (ГСПГ), и глобулинами, связывающими кортикостероиды (ГСК), но 93% связывается с сывороточным альбумином. Пре­парат накапливается в жировой ткани и медленно выводится. Ежедневное введение высоких доз ципротерона ацетата приво­дит к накоплению и созданию депо препарата. Основные мета­болические функции ципротерона ацетата — гидроксилирова-ние и деацетилирование.

Ципротерона ацетат, содержащийся в Диане-35, обладает выраженной антиандрогенной активностью (рис. 2.3). После приема Диане-35 ципротерона ацетат полностью абсорбирует­ся из ЖКТ. После приема внутрь 1 драже Диане-35 С_тах дости­гается через 1,6 ч и составляет 15 нг/мл. Ципротерона ацетат практически полностью связывается с альбумином плазмы крови, приблизительно 3,5—4,0% находится в свободном со­стоянии. Поскольку связывание с белками неспецифично, из­менения уровня ГСПГ не влияют на фармакокинетику ципро­терона ацетата. Фармакокинетика препарата двухфазна с пери­одом полувыведения (Т_1/2) 0,8 ч и 2,3 сут. соответственно для первой и второй фазы. Общий плазменный клиренс составля­ет 3,6 мл/мин/кг. Ципротерона ацетат биотрансформируется путем гидроксилирования и конъюгирования. Выводится пре­имущественно в виде метаболитов с мочой и желчью в соотно­шении 1:2, небольшая часть — в неизмененном виде с желчью. Т[/₂ для метаболитов ципротерона ацетата составляет 1,8 сут.

Ципротерона ацетат нашел применение при всех формах гиперандрогении, в том числе при надпочечниковой и яични­ковой.

Поиск по сайту: