ПЕРОРАЛЬНЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ТОЛЬКО ПРОГЕСТАГЕН (ЧИСТО ПРОГЕСТИНОВЫЕ ТАБЛЕТКИ, ИЛИ МИНИ-ПИЛИ)

Чисто прогестиновые контрацептивы — один из видов гор­мональной контрацепции, который был создан в связи с необ­ходимостью исключить эстрогеннный компонент, обусловли­вающий большинство метаболических нарушений: гипертен-зию и, особенно, тромбоэмболические состояния. К чисто прогестиновым методам контрацепции относятся:

• пероральные контрацептивы, содержащие только прогес-таген (чисто прогестиновые таблетки, или мини-пили);

• инъекционные гестагены (Депо-Провера);

• подкожные имплантаты (Норплант, Импланон);

• внутриматочная гормональная система (Мирена).

Все эти контрацептивы различаются по способу введения препарата в организм женщины.

В этой главе будут представлены сведения только о перо-ральных гестагенных контрацептивах — чисто прогестиновых таблетках (ЧПТ). Современные ЧПТ содержат 0,03—0,5 мг (30—500 мкг) прогестина, что составляет 1/10—1/2 (15—30%) его доли, входящей в состав комбинированных оральных кон­трацептивов. К ним относятся:

• Эксклютон — 500 мкг линестренола;

• Микролют — 30 мкг левоноргестрела;

• Чарозетта — 75 мкг дезогестрела.

Механизм действия прогестагенов

1. Повышение вязкости цервикальной слизи.
Прогестагены уменьшают объем крипт, сгущают церви-

кальную слизь, снижают содержание сиаловой кислоты в сли­зи, снижают активность сперматозоидов, сужают цервикаль-ный канал, препятствуя тем самым проникновению спермато­зоидов и некоторых микроорганизмов в цервикальный канал, матку и трубы. Это объясняет как контрацептивный, так и ле­чебный эффект прогестагенов при воспалительных заболева­ниях органов малого таза.

2. Снижение сократительной активности маточных труб за счет снижения сократительной активности и порога возбуди­мости мышечной клетки.

3. Специфическое действие на эндометрий.

Прогестагены подавляют митотическую активность эндо­метрия, вызывая его преждевременную секреторную транс­формацию, а при длительном использовании в условиях ано-вуляции — гипотрофию и атрофию эндометрия, что препятст­вует имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

Механизм действия на эндометрий обуславливает как кон­трацептивную эффективность, так и лечебный эффект и зави­сит от дозы прогестагена, его вида и сродства к рецепторам прогестерона.

4. Ингибирующее влияние на секрецию гонадотропных гормонов гипофиза (особенно лютеинизирующего) и, как следствие, торможение овуляции (зависит от дозы гестагенов в таблетке).

Схема применения

ЧПТ принимаются в постоянном режиме, начиная с 1-го дня менструального цикла ежедневно без перерыва на менст­руацию. Время приема не играет роли, однако последующий прием препарата следует производить в один и тот же выбран­ный час, так как период полувыведения препарата составляет 22-24 ч. Контрацептивный эффект в полном объеме проявля­ется через 48 ч. Поэтому необходимо применять дополнитель­ные меры защиты в этот период. В случае пропуска препарата или приеме таблетки позже чем через 24 ч забытую таблетку следует принять как можно скорее и в дальнейшем придержи­ваться схемы приема таблеток, в то же время используя другие виды контрацепции первые 48 часов.

Исключение составляет Чарозетта. В состав этих чисто про-гестиновых таблеток входит 75 мкг дезогестрела, что позволяет у 97% женщин подавить овуляцию, а период полувыведения составляет 36 ч, как у КОК.

При переходе с КОК на ЧПТ прием последних должен начи­наться на следующий же день после окончания использования КОК. Никаких дополнительных мер предосторожности не тре­буется.

После аборта прием таблеток необходимо начинать сразу же, желательно в день аборта.

Чисто прогестиновые таблетки, как и любой другой метод контрацепции, имеют показания и противопоказания, пре­имущества и недостатки.

Гестагенные методы контрацепции, так же как и комбини­рованные эстроген-гестагенные контрацептивы, имеют проти­вопоказания для использования. Существует мнение, что абсо­лютные противопоказания для использования чисто прогести-новых и комбинированных гормональных контрацептивов одинаковы. Однако гестагенные контрацептивы не влияют на АД, показатели свертываемости крови, следовательно, не вы­зывают развития тромбоза, незначительно влияют на обмен липидов и функцию печени. Поэтому медицинские противо­показания к применению контрацептивов, содержащих только

гестагены, следует рассматривать отдельно от противопоказа­ний к применению КОК.

Противопоказания к использованию гестагенсодержащих контрацептивов

1. Подтвержденная и предполагаемая беременность.
Гестагенные контрацептивы не должны использоваться во

время беременности. Современные данные доказывают, что низкая доза прогестина в инъекциях, имплантатах, таблетках и прогестиновых ВМС не способствует значительному увеличе­нию риска врожденных пороков развития, самопроизвольного выкидыша или мертворождений. Однако, несмотря на низкую дозу прогестина, лучше избегать приема этих препаратов на ранних сроках беременности.

2. Заболевания печени с нарушением ее функции.

Не существует доказательств, что гестагенные контрацеп-тивы вызывают заболевания печени и желчевыводящих пy-тей. Однако нарушение печеночных функций может затруд­нить метаболизм ЧПТ. Поэтому не рекомендуется использо­вать ЧПТ при активном вирусном гепатите, доброкачествен­ных и злокачественных опухолях печени, тяжелом некомпен­сированном циррозе и одновременном приеме препаратов, оказывающих влияние на ее ферментативную функцию (ри-фампицин, фенитоин, карбамазепин, барбитураты, топира-мат и др).

3. Поражения мозговых и коронарных артерий.
Теоретически ЧПТ могут оказывать влияние на липидный

спектр крови, тем самым способствовать возникновению и. прогрессированию атеросклероза, а значит, и возникновению инфарктов миокарда и инсультов. Также не показано их при­менение при ишемической болезни сердца в анамнезе или в настоящий момент.

Не рекомендуется использование ЧПТ женщинам с тром­бофлебитом в настоящий момент.

4. Злокачественные опухоли репродуктивной системы (по­
ловых органов, молочной железы и др.).

Не существует доказательств, что низкие дозы прогестина могут вызвать рак молочной железы. Тем не менее, рак молоч­ной железы является гормональнозависимой опухолью. Паци­енткам с уплотнениями в молочной железе необходимо пред­варительное обследование у маммолога или онколога. Для женщин с раком молочной железы в настоящем или прошлом (в течение последних 5 лет) чисто прогестиновые контрацепти­вы использовать не рекомендуется. Использование данного метода контрацепции у женщин с доброкачественными забо-

даваниями молочных желез или с семейным анамнезом рака молочной железы не противопоказано.

5. Кровотечения из половых путей неясной этиологии.

Использование чисто прогестиновых контрацептивов не только не вызывает ухудшения заболеваний, симптомом кото­рых являются кровянистые выделения из половых путей (угро­за преждевременного прерывания маточной беременности, эк­топическая беременность, цервицит, онкологические заболе­вания половых органов и др.), а часто предотвращает их разви­тие. Однако ЧПТ могут вызывать нарушение менструального цикла в виде межменструальных кровянистых выделений и ациклических кровотечений, что может привести к запоздалой диагностике заболеваний, имеющих такую же симптоматику. В связи с вышесказанным, данный метод контрацепции при кровотечениях неясной этиологии использовать не рекоменду­ется.

К относительным противопоказаниям относятся функцио­нальные кисты яичников, так как при применении гестаген-ных контрацептивов отмечена высокая частота их возникнове­ния.

Это же относится и к внематочной беременности в анамне­зе, так как гестагены замедляют транспорт яйцеклетки по тру­бам и возникновение повторной внематочной беременности не исключается.

Преимущества

1. Отсутствие эстрогензависимых побочных реакций.

2. Лучшая переносимость.

3. Возможность применения во время лактации. ЧПТ могут быть использованы при грудном вскармливании, так как не влияют на количество и качество материнского молока и на продолжительность лактации. Имеются данные, что препара­ты, содержащие только гестаген, даже увеличивают количество материнского молока и удлиняют период лактации. Данный вид контрацепции может применяться через 6 нед. после родов (ВОЗ, 2004).

4. Меньшее, по сравнению с комбинированными эстроген-гестагенными контрацептивами, системное влияние на орга­низм.

5. Прогестагены оказывают незначительное влияние на уг­леводный, жировой и белковый обмен, артериальное давление.

6. Выраженный лечебный и защитный эффект при альго-дисменорее, овуляторных болях, воспалительных заболевани­ях органов малого таза, анемии, фиброзно-кистозной мастопа­тии, генитальном эндометриозе.

7. Прогестагены могут применяться у женщин с экстраге-нитальной патологией (пороки сердца, сахарный диабет бея сосудистых осложнений, варикозное расширение вен, гипер-тензия, мигрень), а также у курящих женщин старше 35 лет.

8. Возможность немедленной отмены препарата.

Недостатки

1. ЧПТ, за исключением Чарозетты, имеют менее выражен­ную эффективность по сравнению с КОК.

2. Высокая частота нарушений менструального цикла.

3. Ежегодный контроль за приемом таблеток.

Побочные эффекты

Наиболее частым побочным эффектом гестагенных контра­цептивов является нарушение менструального цикла:

· межменст­руальные кровянистые выделения,

· укорочение менструально­го цикла,

· олигоменорея,

· менометроррагия.

Возможно возник­новение нескольких типов таких нарушений одновременно.

По мере увеличения длительности применения гестагенных контрацептивов частота межменструальных кровянистых вы- делений уменьшается, и через 3—6 мес. они обычно прекраща­ются.

Случаи тяжелых маточных кровотечений, требующих тера­певтического вмешательства, чрезвычайно редки (встречаются приблизительно у 0,5% женщин). Необходимость проведения эстрогенной терапии или кюретажа полости матки возникает редко. При применении гестагенов может также развиваться аменорея. Женщины, использующие гестагенные методы кон­трацепции, должны быть готовы к тому, что в первые 6 месяцев применения препарата у них могут наблюдаться нерегулярные кровянистые выделения, а затем, в последующие 6 месяцев и далее, редкие кровотечения или аменорея.

Нарушения менструального цикла в виде мажущего харак­тера межменструальных кровянистых выделений и ацикличес­ких кровотечений у женщин, использующих чисто прогестиновые таблетки, наблюдаются в 15—20% случаев. Аменорея на­блюдается крайне редко.

Некоторые женщины, принимающие контрацептивы, со­держащие только гестаген, не могут привыкнуть к нарушениям менструального цикла, несмотря на разъяснения, даваемые им при консультировании. В связи с этим можно использовать различные подходы для уменьшения кровотечений. При отсут­ствии противопоказаний к применению эстрогенов назнача­ются комбинированные пероральные контрацептивы или эст­рогены в малой дозе в течение 1—3 нед., что в большинстве слу-

чаев временно уменьшает или вообще прекращает кровотече­ние. Не рекомендуется назначать КОК для того, чтобы вызвать кровотечение в случае аменореи, возникшей в результате ис­пользования чисто прогестиновых контрацептивов. Эффек­тивность гестагенной контрацепции повышает правильное консультирование.

Редко могут отмечаться такие побочные эффекты как:

• повышение аппетита;

• изменение массы тела;

• снижение либидо;

• депрессия;

• тошнота;

• рвота;

• головные боли;

• нагрубание молочных желез;

• акне.

Большинство побочных эффектов, включая и появление нерегулярных маточных кровотечений, не представляют ника­кой угрозы для здоровья женщины, хотя и могут причинять беспокойство.

Чем меньше доза гестагена, тем реже встречаются вышепе­речисленные реакции. Однако чем меньше доза гестагена, тем меньше и эффективность данного метода контрацепции.

Контрацептивная эффективность

Гестагены блокируют овуляцию, если они применяются в больших дозах. Противозачаточное действие в таком случае обусловлено прежде всего подавлением овуляции, вследствие чего происходят изменения со стороны эндометрия, церви-кальной слизи, что ведет к снижению фертильности. Микро­дозы гестагенов также обеспечивают контрацепцию у боль­шинства женщин, но без подавления овуляции, а благодаря способности гестагенов повышать вязкость цервикальной сли­зи и тормозить секреторные изменения эндометрия. Ановуля-Ция наблюдается только у 25—40% женщин при использовании Микролюта и Эксклютона, а при использовании Чарозетты — У 97%. Этим объясняется невысокий эффект малых доз прогес-тагенов. Контрацептивная эффективность мини-пилей со­ставляет от 0,14 до 10 беременностей на 100 женщин в течение 1 года.

Причинами низкой эффективности ЧПТ, кроме того, явля­ются нерегулярный их прием, развитие рвоты и диареи в тече­ние 2—4 ч после приема таблетки, одновременный прием дру­гих лекарственных средств (антибиотиков, транквилизаторов, снотворных, активированного угля, противосудорожных и

пртивотуберкулезных) и переход на различные низкокалорий­ные и вегетарианские диеты.

Возможное системное влияние на организм

Рецепторы к прогестерону имеются во многих тканях ор­ганизма женщины, в частности, в головном мозге, костной системе, сосудистой стенке, матке, клетках цервикального канала, мочевого пузыря, тканях молочной железы и др. Именно с этим связано как контрацептивное действие про-гестагенов, так и их возможное системное влияние на орга­низм.

Прогестагены обладают способностью влиять на нейрогор-моны и нейропептиды, содержащиеся в мозге, путем связыва­ния с рецепторами прогестерона в ЦНС.

Нормальное функционирование гипоталамической облас­ти и других отделов головного мозга характеризуется опреде­ленным соотношением дофамина, серотонина и ацетилхоли-на. Именно в гипоталамической области мозга сосредоточены центральные стероидочувствительные системы (рецепторы), участвующие в механизме обратной связи.

Настроение, сексуальное поведение, питание, болевые ощущения и состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы регулируются Р-эндорфинами, вырабатываемыми ги­поталамусом.

Применение прогестерона, ципротерона, норэтистерона и норгестимата увеличивает уровень Р-эндорфинов. Медро-ксипрогестерон и дезогестрел этой способностью не обладают. Андрогены снижают уровень р-эндорфинов (Genazzani A.R. el al., 1992).

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) играет важную роль в активности дофаминергических систем. В гипоталамической области, в частности в аденогипофизе, изменение концентра­ции одного медиатора влечет за собой сдвиги в концентрации других медиаторов. ГАМК — естественный медиатор мозговой ткани. Наибольшее ее количество отмечается в сером веществе мозга, в гипоталамической области, наименьшее — в спинном мозге, только следы - в других органах и тканях. Снижение уровня ГАМК в мозговой ткани у животных ведет к появлению феномена манежного бега и судорог. Повышение уровня ГАМК сопровождается атаксией, понижением двигательной активности, повышением судорожного порога.

Прогестерон и его метаболиты связываются с рецепторами ГАМК и оказывают психотропное действие на организм жен­щины, поэтому их применяют для лечения некоторых форм депрессии, агрессии, мигрени, эмоциональной возбудимос-

ти Прогестерон может оказывать гипнотический эффект, ко­торый используется для лечения предменструального синдро­ма и психологического стресса. При значительном увеличе­нии концентрации прогестерона может наблюдаться сонли­вость.

В последнее время исследователей всего мира интересует вопрос о влиянии стероидов на ткань молочной железы. Мам-марный цикл существенно отличается от эндометриального. Хотя изменения в молочных железах происходят в течение цикла, однако пролиферативная и секреторная фазы не соот­ветствуют эстрогенной и гестагенной активности, как в эндо­метрии. Наоборот, пик пролиферации тканей молочной желе­зы наблюдается тогда, когда пролиферативный эффект в эндо­метрии минимален — когда имеется максимальная концентра­ция эндогенного прогестерона.

Эффект прогестагенов в отношении развития рака молоч­ных желез до сих пор неясен; in vivo прогестагены в физиоло­гических концентрациях одновременно оказывают как инги-бирующий, так и активирующий эффект на пролиферацию клеток молочной железы. Прогестагены снижают концентра­цию рецепторов к эстрогенам в тканях молочной железы, ак­тивность 17р-оксистероиддегидрогеназы, которая способст­вует превращению неактивного эстрогена в активный, и кон­центрацию эстрадиола в тканях молочной железы. Прогеста­гены вызывают пролиферацию эпителиальных клеток и сти­мулируют как апоптоз, так и митоз. Во II фазе цикла объем ядер эпителиальных клеток больше, чем в пролиферативной фазе, и усиление митотической активности наблюдается толь­ко в секреторной фазе. Индекс апоптоза увеличивается во II фазу цикла и компенсируется увеличением индекса митоза в эту же фазу. В случае отсутствия этого балансирующего ме­ханизма молочная железа была бы увеличена в объеме вплоть до менопаузы. Прогестагены оказывают наиболее выраженное пролиферативное действие на молочные железы нерожавших женщин.

Весьма важным является влияние прогестагенов на костную систему женщины. Они стимулируют специфические рецепто­ры остеобластов, блокируют рецепторы к глюкокортикоидам, снижают ингибирующий эффект глюкокортикоидов на остео-синтез, оказывают антирезорбтивное действие.

Как и все стероиды, прогестагены влияют на метаболичес­кие процессы. Однако это влияние минимально. В частности, прогестагены в больших дозах могут оказывать влияние на уг­леводный обмен, снижая толерантность к глюкозе и повышая Концентрацию инсулина в крови. Имеется зависимость между

химической структурой прогестагена и влиянием на обмен глюкозы и инсулина.

Следует отметить, что влияние прогестагенов на углеводный обмен зависит не только от их химической структуры, но и от вида животных, на которых проводится исследование. В опы-тах на обезьянах показано, что применение прогестерона и нe-которых синтетических прогестинов приводит к повышению уровня инсулина в ответ на внутривенное введение глюкозы, причем толерантность к глюкозе не нарушается. По мнению исследователей, прогестерон вызывает образование метаболи­чески неактивных форм инсулина. При введении экзогенного инсулина снижение содержания глюкозы в крови происходит медленнее на фоне приема прогестерона. Это свидетельствует об уменьшении скорости утилизации глюкозы на периферии. Мини-дозы прогестагенов не оказывают влияния на метабо­лизм углеводов у здоровых женщин.

Как и любые активные соединения, прогестагены могут оказывать влияние на липидный спектр крови. Прогестагены подавляют синтез триглицеридов в гепатоцитах и клетках тонн кого кишечника, повышая активность липопротеинлипазы, ускоряют расщепление ЛПВП, тем самым снижая их содержа­ние в плазме крови, и способствуют повышению ЛПНП. В больших дозах прогестагены могут привести к повышению ко­эффициента атерогенности (КА) — отношения суммы ЛПНП и ЛПОНП к ЛПВП. Повышение КА во время использования гормональной контрацепции является прогностически небла­гоприятным, так как предрасполагает к повышению относи­тельного риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Выраженность влияния гестагенов на концентрацию ЛПВП обусловлена степенью андрогенной активности стероидов (см. раздел «Сравнительная характеристика прогестагенов, входя­щих в состав современных КОК»).

Прогестагены не вызывают существенных изменений в свертывающей системе крови и не ведут к увеличению риска возникновения тромбоэмболических осложнений у здоровых женщин. Если параметры гемостаза уже нарушены до начала приема гормональной контрацепции и имеются другие факто­ры риска, то риск возникновения тромбоэмболических заболе­ваний может быть повышен.

Присутствие рецепторов к эстрогенам и прогестагенам в эндотелиальной и гладкомышечной стенке сосудов свидетель­ствует о вовлечении половых гормонов в контроль за метабо­лизмом и вазоактивной функцией сосудистой стенки вен и арте­рий. Показано, что половые гормоны влияют на активность нейротрансмиттеров и вазоактивных пептидов в сосудистой

стенке, способствуя синтезу и высвобождению факторов вазо-дилатации и вазоконстрикции из эндотелия, и оказывают пря­мое влияние на расслабление гладко мышечной клетки. На ар­терии прогестагены в больших дозах могут оказать сосудосу­живающее действие. Сосудосуживающий эффект прогестаге-нов проявляется только в месте нарушения целостности стен­ки сосуда и повреждения эпителия, что и может привести к ги­перагрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции и развитию арте­риального тромбоза. Поэтому женщины, имеющие в анамнезе ишемическую болезнь сердца, нарушение мозгового кровооб­ращения, атеросклероз, должны наблюдаться более тщательно. Влияния прогестагенов на вены не отмечено. Поэтому варикоз­ное расширение вен не является противопоказанием для ис­пользования прогестагенов. Мини-дозы прогестагенов не ока­зывают влияния на сосудистую стенку.

Восстановление фертильности

После окончания применения ЧПТ сразу или в течение 3 мес. происходит нормализация менструального цикла и вос­становление регенеративной функции.

Каких-либо отклонений в течении беременности и родов не наблюдается, тератогенного эффекта не установлено.

Таким образом, ЧПТ по сравнению с эстрогенсодержащи-ми контрацептивами оказывают меньшее системное влияние на организм женщины, не вызывают эстрогензависимых эф­фектов, могут использоваться во время лактации и у женщин с экстрагенитальной патологией и при непереносимости эст-рогенсодержащих препаратов. Они обладают выраженным лечебным и протективным эффектом при многих эстрогенза­висимых заболеваниях. Побочные реакции, возникающие при их использовании, как правило, не требуют какой-либо терапии. Однако эффективность ЧПТ, за исключением Чаро-зетты, уступает эффективности КОК, часто возникающие межменструальные кровянистые выделения снижают их при­емлемость. Безопасность применения ЧПТ, как и любых дру­гих гормональных контрацептивов, зависит от тщательного учета противопоказаний, знания основ клинической фарма­кологии, прогнозирования и учета возможных осложнений и побочных реакций, индивидуального подхода, а также от воз­раста, состояния здоровья, особенностей интимной жизни, переносимости препарата, отношения половых партнеров к их назначению.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМЫ

Инъекционная контрацепция

Возможность применения контрацептивов длительного действия продолжает привлекать внимание ученых всего мира. Наиболее изученным, распространенным и хорошо зарекомен­довавшим себя инъекционным средством является депо мед-] роксипрогестерона ацетата (ДМПА, препарат Депо-Провера).

Описание метода

Депо-Провера представляет собой водную суспензию с ак­тивным ингредиентом — медроксипрогестерона ацетатом (17-гидроксипрогестерон с метиловой группой в положении 6, рис. 2.16) в дозе 150 мг. Прогестагенная активность ДМПА пре­вышает активность 17а-гидроксипрогестерона в 6—10 раз ДМПА лишен эстрогенной и андрогенной активности, свойст­венной некоторым стероидам, используемым с целью преду­преждения беременности.

Абсолютные противопоказания (согласно медицинским «Критериям приемлемости использования методов контра­цепции», ВОЗ, 2004):

• тромбоз глубоких вен, тромбоэмболии, в том числе в анамнезе;

• длительная иммобилизация после хирургических опера­ций;

• тромбогенетические мутации (фактор Лейдена, протром-биновые мутации и т.д);

• инсульт, ИБС (в том числе в анамнезе);

• заболевания клапанов сердца (осложненных легочной ги-пертензией, мерцанием предсердий и т.д.);

• множественные факторы риска развития сердечно-сосу­дистых заболеваний;

• гипертония (АД сист. > 160 мм рт.ст. или АД диаст. >100 мм рт.ст.);

• вирусный гепатит;

• злокачественные опухоли печени;

• беременность;

• кровотечения из половых путей неясного генеза;

• рак молочных желез (имеющийся в настоящее время).

Механизм контрацептивного действия

Контрацептивное действие ДМПА обусловлено различными механизмами, важнейшими из которых являются подавление овуляции и изменение эндометрия, при котором имплантация яйцеклетки невозможна. Контрацептивный эффект осуществля-

Рис. 2.16. Химическая структура медроксипрогестерона ацетата.

ется на различных уровнях системы гипоталамус—гипофиз—яич­ники—матка (более подробно о контрацептивном эффекте про-гестагенов см. в соответствующих разделах Руководства).

Преимущества:

• длительная пролонгированная контрацепция;

• стойкий защитный эффект в отношении рака эндомет­рия;

• отсутствие эстрогензависимых побочных эффектов;

• отсутствие необходимости ежедневного самоконтроля за использованием;

• уменьшение объема менструальной кровопотери;

• повышение уровня гемоглобина;

• снижение риска воспалительных заболеваний;

• снижение частоты кандидозного вульвовагинита;

• отсутствие выраженных изменений со стороны факторов свертывания крови и липидного обмена.

Недостатки

1. Нарушения менструального цикла.

Возникают у большинства женщин на фоне приема препа­рата и чаще характеризуются ациклическими необильными кровянистыми выделениями продолжительностью 15 дней и более, которые наблюдаются в течение первых месяцев ис­пользования препарата. Согласно данным большинства иссле­дователей, при обильных кровянистых выделениях эффектив­ным лечением является повторная инъекция ДМПА, произве­денная на их фоне. Третья и последующие инъекции должны

производиться в обычные сроки, т.е. с интервалом в 90 дней (Прилепская В.Н., Тагиева Т.Т., 1996; Gertig D. et al., 2004).

С увеличением длительности применения ДМПА частота и продолжительность кровянистых выделений сокращаются, может возникнуть олигоменорея, затем аменорея, что связано с изменениями в эндометрии, прекращением в нем цикличес­ких процессов в результате продолжающейся контрацепции. При аменорее рекомендуется исключить беременность с помо­щью известных методик. Лечения аменореи не требуется, так как после отмены контрацепции цикл восстанавливается са| мостоятельно (Bescrovniy S., Kira E., 2003; Gertig D., 2004).

2. Отсроченное восстановление фертильности.

3 Резорбция костной ткани при длительном применении.

4. Невозможность быстрой отмены данного метода контра­цепции.

Возможные побочные эффекты и осложнения

Иногда могут возникнуть такие побочные реакции, как го­ловная боль, снижение либидо, отеки, прибавка в весе. Как пра­вило, побочные реакции не носят выраженного характера и ис-J чезают самостоятельно в первые месяцы контрацепции.

Учитывая, что ДМПА — гестагенный контрацептив, его при­менение может сопровождаться появлением кровянистых выде­лений (различной интенсивности), возникающих, как правило, на протяжении первых месяцев применения и имеющих тен­денцию к уменьшению при дальнейшем использовании препа­рата. По данным исследования, проведенного в ГУ НЦ АГиП РАМН, на фоне применения ДМПА у 96,6% женщин наблюда­лись нарушение менструального цикла в виде ациклических кровянистых выделений (различной интенсивности и длитель­ности) и аменорея. Продолжительность кровянистых выделе­нии не превышала 8 дней в месяц. У большинства пациенток по| истечении первых 3 месяцев контрацепции частота, продолжи­тельность и интенсивность кровянистых выделений уменьша­лись с последующим развитием аменореи. Так, к 6-му месяцу контрацепции аменорея наблюдалась у 20% женщин, через 12 мес. — у каждой третьей (Прилепская В.Н., Тагиева ТТ., 1996).

При необильных кровянистых выделениях не требуется на­значения какой-либо терапии, так как они имеют тенденцию к уменьшению при дальнейшем применении препарата.

Обильное кровотечение на фоне приема ДМПА возникает крайне редко, менее чем у 1 из 1000 женщин.

В случае обильного и/или длительного кровотечения преж­де всего необходимо исключить нераспознанную ранее орга­ническую патологию репродуктивной системы. Обязательным

является определение уровня гемоглобина. При обнаружении железодефицитной анемии следует рекомендовать соответст­вующие препараты (Lamarque J.M., 2003).

При более обильных и длительных кровянистых выделени­ях, что встречается крайне редко, рекомендуется применение эстрогенов (Микрофолин) в суточной дозе, эквивалентной 0,05—0,1 мг этинилэстрадиола в течение 7-15 дней на протяже­нии 1—2 циклов. Однако до сих пор не проведены работы по изучению эффективности эстрогенной терапии при лечении менструальных нарушений, связанных с применением инъек­ционных контрацептивов.

У некоторых женщин, применяющих ДМПА, отмечается небольшая прибавка в весе. В большинстве исследований со­общается об увеличении массы тела от 0,5 до 2 кг к концу пер­вого года применения (Lamarque J., 2003; Truael J., 2004). Со­гласно исследованию ВОЗ (1991), среднее увеличение массы тела у 607 женщин, применявших ДМПА, составило 1,5 г (Shirley S., 2001; Bescrovniy S. et al, 2003).

При увеличении массы тела рекомендуется в первые 1—3 месяца соблюдать субкалорийную диету с ограничением жидкости, жиров и углеводов, особенно это относится к жен­щинам, склонным к ожирению.

При появлении отеков рекомендуется ограничивать коли­чество жидкости.

Поданным Т.Т. Тагиевой (1996), у 48% женщин применение ДМПА сопровождалось быстро проходящими побочными ре­акциями в виде повышения массы тела, тошноты, незначи­тельных отеков.

Возникновение и исчезновение побочных реакций в пер­вые 3 месяца контрацепции подтверждают концепцию о су­ществовании адаптационного периода, по истечении которого приемлемость гормонального средства повышается.

Результаты проведенных исследований показали, что осложнения и побочные реакции, как правило, связаны с бес­контрольным и длительным применением препарата без учета особенностей женского организма и противопоказаний к при­менению, что наблюдается в тех случаях, когда женщина при­нимает препарат без должного врачебного наблюдения или он назначается врачом, недостаточно знакомым с вопросами контрацепции, фармакологическими особенностями препа­рата, показаниями и противопоказаниями к их назначению.

Схема применения

ДМПА в качестве контрацептивного средства вводят 1 раз в 90 дней в дозе 150 мг внутримышечно. Первую инъекцию не-

обходимо произвести в течение первых 7 дней менструального цикла. Соблюдение этого правила чрезвычайно важно, по­скольку при этом исключается введение гормонального конт­рацептива на раннем сроке еще не диагностированной бере­менности, а также для получения максимального контрацеп­тивного эффекта в течение первого месяца. Последующие инъекции ДМПА проводят с 3-месячными интервалами.

При введении препарата во избежание неправильной дози­ровки микрокристаллического соединения необходимо тща-тельно встряхнуть флакон перед наполнением шприца суспен­зией. Раствор вводят глубоко внутримышечно в ягодичную или дельтовидную мышцу. Первоначальный уровень ДМПА в плаз­ме крови высок, а затем постепенно снижается. Однако высо­кий контрацептивный эффект одной инъекции сохраняется в течение 3 мес. и дольше.

Процедура введения проста, не связана с половым актом и в отличие от большинства пероральных контрацептивов не требует ежедневного самоконтроля.

Наблюдение за пациентками осуществляется в соответ­ствии с рекомендациями ВОЗ (см. гл. 6).

Эффективность

Одна внутримышечная инъекция препарата обеспечивает надежный контрацептивный эффект на 3 мес. (99,7%).

Высокая контрацептивная эффективность ДМПА подтвер­ждена более чем в 90 странах мира, включая Великобританию, Германию, Бельгию, Францию, США, и около 3,5 млн женщин всего мира пользуются данным видом предохранения от не-планируемой беременности.

В результате многоцентрового исследования по примене­нию ДМПА в дозе 150 мг с интервалом в 90 дней у 3856 женщин показано, что частота наступления беременности составила 0,25 на 100 женщин за 1 год (Selim A.G., 2002).

Как показали исследования, предупреждение беременнос­ти с помощью внутримышечного введения ДМПА в дозе 150 мг каждые 3 месяца по эффективности не уступает другим ме­тодам контрацепции и даже превосходит многие из них. Так, число беременностей в течение 1 года при применении ДМПА составляет 0,3-1%, пероральных контрацептивов -1 -7%, баьерных методов - до 22% и больше (Yasasever V. et al., 2003).

Таким образом, ДМПА является надежным контрацептив­ным препаратом, по эффективности сопоставимым с хирургиче­ской стерилизацией.

Влияние на метаболические процессы

Установлено, что препарат не оказывает отрицательного влияния на состояние желудочно-кишечного тракта и функ­цию печени, тем самым предотвращая возможность возникно­вения метаболических изменений. Он также не вызывает вы­саженных изменений со стороны факторов свертывания крови и липидного обмена, которые могут возникнуть при приеме некоторых пероральных контрацептивов, что определяет его преимущества перед ними в отношении риска возникновения сердечно-сосудистых нарушений.

Многие исследователи, анализируя данные эпидемиологи­ческих исследований, не обнаружили связи между повышени­ем риска ИБС и применением ДМПА. Установлено, что ДМПА не повышает частоту тромбозов, поскольку изменения свертывающей системы происходят в основном под влиянием эстрогенного компонента гормональных контрацептивов (Selim A.,2001).

Большинство исследователей считает, что ДМПА не влияет на ферментативную и экскреторную функции печени, не ока­зывает влияния на показатели активности трансаминаз, ще­лочной фосфатазы и уровня билирубина в крови. По данным литературы, даже длительное применение ДМПА не оказывает существенного влияния на уровни альбумина и глобулинов плазмы крови. Также не выявлено существенных изменений в плазменных концентрациях таких микроэлементов, как нат­рий, калий, кальций, магний, цинк, фосфор и медь (Sotanie-mi E.A., 2003; Parkin D.M., 2004).

Восстановление фертильности после отмены ДМПА

После прекращения применения ДМПА у большинства женщин отмечается отсроченное восстановление фертильнос­ти. Средняя длительность периода от последней инъекции до восстановления овуляторных циклов составляет 5,5 мес. У час­ти женщин этот период составляет 1—2 года, при этом фер-тильность быстрее восстанавливается у более молодых жен­щин. Наличие беременностей в анамнезе и общая продолжи­тельность применения ДМПА не влияют на скорость восста­новления фертильности.

Имеются данные о том, что через 1 год после отмены ДМПА число беременностей составило от 5 до 10%. В последу­ющем, к 15-му месяцу отмены препарата, частота наступления беременности возрастает до 75%, а через 2 года — до 95% (Ferguson D., 2003).

По данным другого крупномасштабного исследования, в течение первых 12 месяцев после прекращения применения

ДМПА запланированная беременность наступила у 70% жен-щин(Тгиае1.,2004).

Таким образом, клинические исследования, проведенные в нескольких странах, показывают, что задержка в восстановле­нии фертильности после применения ДМПА не ведет к после­дующему бесплодию и фертильность восстанавливается, но, как правило, она отсрочена по времени.

Неконтрацептивные лечебные эффекты

Использование ДМПА снижает риск развития воспали­тельных заболеваний органов малого таза и частоты кандидоз-ного вульвовагинита.

В связи с тем что применение ДМПА способствует умень­шению объема менструальной кровопотери, у женщин, приме­няющих данный препарат, повышаются уровень гемоглобина и продолжительность жизни эритроцитов.

С нашей точки зрения, целесообразно назначать ДМПА в тех случаях, когда препарат будет оказывать не только контра­цептивное, но и лечебное действие. Речь идет о таких заболева­ниях, как гиперпластические процессы эндометрия, внутрен­ний эндометриоз, миома матки небольших размеров, в связи с чем применение ДМПА представляется особенно перспектив­ным у женщин в возрасте старше 35 лет (Кулаков В.И. и др., 1998; Кулаков В.И., Прилепская В.Н., 2002).

В ГУ НЦ АГиП РАМН на протяжении 3 лет проводилось из­учение влияния препарата на нормальную ткань молочных же­лез (35 женщин) и на гиперпластические процессы в молочных железах (35 пациенток). Состояние молочных желез оценивали на основании жалоб пациенток, осмотра, пальпации через каждые 3, 6, 9, 12 месяцев. Бесконтрастная маммография про­водилась на 8—10-й день менструального цикла. Контрольное рентгенологическое исследование — после окончания контра­цепции, но не ранее чем через 1—2 года. В результате наблюде­ния было выявлено, что под влиянием ДМПА регресс диффуз­ных гиперпластических процессов молочных желез наблюдал­ся у большинства женщин через 12 мес. от начала контрацеп­ции. Вместе с тем у трети женщин рентгенологическая карти­на оставалась такой же, что и до начала контрацепции.

Таким образом, ДМПА является одним из эффективных контрацептивных средств. Кроме того, при ряде заболеваний применение ДМПА может оказывать и лечебный эффект.

ИМПЛАНТАЦИОННАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ

В 80-е годы XX века большую популярность приобрела им-плантационная контрацепция. Этот метод продолжает совер­шенствоваться и по сей день. Наиболее известным из имплан-тационных препаратов является Норплант.

Разработка Норпланта началась в 1965 г. Для клинического применения Норплант впервые был одобрен в 1983 г. В насто­ящее время Норплант зарегистрирован и разрешен к примене­нию более чем в 60 странах мира.

Описание метода

Система Норплант состоит из шести цилиндрических по-лиметилсилоксановых (силастиковых) капсул, содержащих гестаген — левоноргестрел. Капсулы Норпланта устанавлива­ются подкожно, на внутренней поверхности левого плеча в форме веера (рис. 2.17) с помощью простого троакара.

Каждая капсула имеет длину 34 мм, диаметр около 2,5 мм и содержит 36 мг левоноргестрела.

Гормон диффундирует сквозь силастиковую стенку с посто­янной скоростью. Следует отметить, что в первые несколько месяцев после введения Норпланта скорость диффузии лево­норгестрела в окружающие ткани и кровь составляет 80 мкг/сут., но затем постепенно снижается и к концу первого года использования достигает 30—34 мкг/сут.

Противопоказания (в соответствии с «Критериями приемле­мости использования методов контрацепции», ВОЗ, 2004). Абсолютные противопоказания:

• известная или подозреваемая беременность;

• маточные кровотечения неясной этиологии;

• нарушения свертывающей системы крови, в том числе тромбозы, тромбофлебиты;

• частые головные боли;

• острые заболевания печени;

• рак молочной железы, эндометрия, яичников.
Относительные противопоказания:

• прием рифампицина или противосудорожных препара­тов;

• стенокардия;

• инсульт;

• циркуляторные нарушения;

• доброкачественные или злокачественные опухоли печени.

Механизм контрацептивного действия

Контрацептивное действие Норпланта определяется не­сколькими механизмами. Подавление овуляции является од­ним из основных механизмов контрацептивного действия ле­воноргестрела. Оно происходит в результате ингибирующего воздействия на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систе­му и, как следствие этого, подавления секреции гонадотропи-нов ЛГ и ФСГ. Снижение или подавление секреции гонадот-ропинов препятствует созреваниию фолликулов в яичнике, ингибирует овуляцию и предовуляторный пик ЛГ. Воздейст­вие на эндометрий характеризуется торможением пролифера-тивных процессов и развитием атрофических изменений в слизистой оболочке матки, что препятствует имплантации. Цервикальная слизь под воздействием левоноргестрела стано­вится более густой и вязкой, что затрудняет и нарушает пенет-рацию сперматозоидов. Под воздействием левоноргестрела изменяются процессы созревания клеток многослойного плоского эпителия влагалища — увеличивается количество промежуточных клеток. Предполагается также возможность воздействия левоноргестрела на активность ферментов, учас­твующих в процессе проникновения сперматозоидов в яйцек­летку.

Таким образом, механизм контрацептивного действия ле-воноргестрела в основном идентичен всем рилизинг-сите-мам, основан на блокаде овуляции, нарушении процесса им­плантации и изменении транспорта гамет и функции желтого тела.

Схема применения

Имплантация проводится в первые 5-7 дней от начала мен­струации или сразу после произведенного аборта.

Норплант рекомендуется прежде всего тем, кто не желает иметь детей в течение ближайших нескольких лет, и тем, кто вообще не планирует беременность и роды либо закончил свою репродуктивную функцию, но и не хочет прибегнуть к необра­тимым методам контрацепции, например стерилизации. По­мимо этого, Норплант может быть предложен женщинам, ко­торые лишены постоянного источника получения контрацеп­тивов, и пациенткам сразу после произведенного аборта.

Неконтрацептивные лечебные эффекты

Исследования последних лет показали, что гормональные контрацептивы, в том числе и Норплант, не только предотвраща­ют нежелательную беременность, но и способствуют снижению риска опухолевых заболеваний, к которым относятся рак яични­ков и рак эндометрия. В связи с тем что гормональные контра­цептивы способны блокировать овуляцию, они оказывают про-тективное действие в отношении рака яичников, уменьшая по­требность в репарации эпителия после повторных овуляций. Предотвращая пролиферативные процессы, повторяющееся от­торжение и репарацию эндометрия, гормональные контрацепти­вы уменьшают частоту возникновения рака эндометрия.

Эффективность

Согласно данным I.Sivin (1980), в течение первого года после имплантации Норпланта беременность наступает лишь у одной женщины из 500, что составляет 0,2%. Данные Совета по народо­населению, основанные на исследовании 12 333 женщин, свиде­тельствуют о том, что процентный показатель неудач составляет 1,2, 1,6 и 0,4% беременностей в год соответственно для второго, третьего, четвертого-пятого года использования Норпланта.

Основываясь на результатах исследования 10 710 женщин, использующих Норплант, I.Sivin (1988) отметил, что большин­ство случаев беременности (индекс Перля — 0,94) в первый год использования Норпланта наступило еще до имплантации. Поэтому ВОЗ с 1995 г. рекомендует производить имплантацию Норпланта в течение первых 7 дней менструального цикла или сразу после произведенного аборта.

Капсулы Норпланта подлежат обязательному удалению в конце пятого года использования препарата.

Таким образом, Норплант, при соблюдении рекомендаций о сроках введения имплантата и его удаления или замены, на­ходится в ряду эффективных форм обратимой контрацепции.

Восстановление фертильности после удаления Норпланта

Восстановление фертильности, вне зависимости от причи­ны удаления имплантированного препарата, происходит дос таточно быстро. Исследования, проведенные J.C.Konje и соавт. (1992), показали, что после удаления Норпланта овуляция вос­станавливалась постепенно, но в течение 7 нед. восстановле­ние овуляции произошло у всех женщин, а уже в первом цикле после удаления Норпланта у некоторых женщин наступила бе­ременность.

Возможные побочные эффекты и осложнения

Одним из побочных действий Норпланта являются наруше­ния менструального цикла. Эти нарушения могут проявляться в виде длительных менструальноподобных кровотечений, кро-вянистых выделений, нерегулярных менструаций, аменореи. Вместе с тем, следует отметить, что нарушения менструально­го цикла значительно чаще наблюдаются в первый год приме­нения Норпланта, в то время как вероятность возникновения аменореи возрастает по мере увеличения продолжительности использования препарата.

Несмотря на отсутствие данных о неблагоприятном влия­нии нерегулярных менструаций и аменореи на здоровье жен­щин, непредсказуемые эпизоды кровотечений или кровянис­тых выделений мажущего характера могут причинять женщине неудобства, а длительная аменорея заставляет подозревать не­запланированную беременность.

К сожалению, нет эффективного способа диагностики, на основании которого можно было бы заранее предсказать, в ка-ких случаях следует ожидать нарушения менструальной функ­ции. Некоторые авторы высказывают предположение, что ча­ще кровотечения возникают у тех женщин, которые в про­шлом, еще до применения Норпланта, имели различные нару­шения менструального цикла.

Кроме того, у части женщин наблюдаются головные боли, тошнота, нервозность, масталгия, акне, увеличение массы те-ла. Крайне редко введение и удаление Норпланта может со­провождаться воспалительным процессом кожи и подкожной клетчатки в месте имплантации. Обычно это связано с наруше­ниями правил асептики.

Влияние на метаболические процессы

На основании исследований A.Benenson и соавт. (1995), J.Barbosa и соавт. (1995), Z.Haler и соавт. (1996) можно сделать вывод о том, что использование Норпланта не связано с нару-

щением функции печени, почек, надпочечников, щитовидной железы. Однако J.Veigas и соавт. (1988) выявили снижение со­держания липопротеинов высокой плотности у женщин, при­меняющих Норплант.

Норплант оказывает лишь незначительное влияние на угле­водный обмен. Не имеет клинического значения выявленное очень слабое действие левоноргестрела на толерантность к глюкозе.

Согласно данным литературы, препарат изменяет усвоение кальция костной тканью и снижает его почечную экскрецию.

Применение гестагенов пролонгированного действия, та­ких как инъекционные контрацептивы и подкожные имплан-таты, является эффективным и приемлемым средством конт­рацепции для кормящих грудью матерей. Норплант не оказы­вает неблагоприятного влияния на лактацию, состав грудного молока и развитие ребенка.

Анализ наблюдения за 100 женщинами (50 - в раннем репро­дуктивном возрасте, 50 — в позднем репродуктивном возрасте), которым был имплантирован Норплант, показал его высокую эффективность (не зарегистрировано ни одного случая наступ­ления беременности), хорошую переносимость — 3% удалений имплантата до окончания срока действия (Гогаева Е.В., 2000).

Норплант, как уже было сказано, состоит из шести капсул, что создает дополнительные трудности при введении и удале­нии. Именно для решения таких проблем в начале 90-х годов прошлого века был предложен однокапсульный имплантаци-онный контрацептив Импланон, содержащий этоногестрел — высокоселективный гестаген последнего поколения, биологи­чески активный метаболит дезогестрела.

Описание метода

Этоногестрел является производным 19-нортестостерона и имеет высокую аффинность к прогестероновым рецепторам в тканях-мишенях. Контрацептивный эффект Импланона обус­ловлен подавлением овуляции. Овуляция отсутствует в течение первых двух лет и очень редко отмечается на третьем году ис­пользования Импланона. Кроме ингибирования овуляции Импланон также вызывает изменение вязкости цервикальной слизи, препятствующее проникновению сперматозоидов.

Противопоказания к применению Импланона такие же, как и для Норпланта.

Схема применения

Импланон вводится под кожу на 1—5-й день менструально­го цикла, сразу после аборта или на 21—28-й день после родов.

Импланон представляет собой одну силастиковую (эвата-новую) капсулу длиной 40 мм, диаметром 2 мм, не имеющую полости и состоящую из системы мембран и действующего ве­щества этоногестрела, выделяющегося с постоянной скорос­тью по биологическому градиенту. Толщина наружной мембра­ны 0,06 мм. Оболочка капсулы состоит из 100% этиленвинил-ацетата, сердцевина — из 28% этиленвинилацетата (46 мг) и 72% этоногестрела. В каждой капсуле Импланона содержится 68 мг этоногестрела.

После введения Импланона этоногестрел быстро попадает в системный кровоток. Концентрация, достаточная для инги-бирования овуляции, достигается в течение 1 дня.

Эффективность

В клинических исследованиях не зарегистрировано бере­менностей у женщин, использующих Импланон, в общей сложности в течение 73 429 циклов. Индекс Перля для трехлет­него наблюдения равен 0,95 (доверительный интервал 0,00-0,07) (Affandi В., 1998).

Восстановление фертильности

Контрацептивный эффект Импланона обратим, что под­тверждается быстрым восстановлением нормального менстру­ального цикла после удаления имплантата. Хотя Импланон ингибирует овуляцию, все же полной супрессии функции яич­ников не происходит. Средняя концентрация эстрадиола со­храняется на уровне, выше того, что обычно выявляется в ран­ней фолликулиновой фазе.

Влияние на метаболические процессы

В двухлетнем исследовании проводилось определение ми­неральной плотности костной ткани у 44 пациенток, использу­ющих Импланон, и сравнивалось с таковой в контрольной группе из 29 женщин, использующих внутриматочные средст­ва. Не было отмечено негативного влияния препарата на кост­ную массу (Beerthuizen R. et al, 2000). При использовании Им­планона не выявлено клинически значимых отклонений в ли-пидном обмене. Однако ациклические кровянистые выделения и аменорея возникают при его применении достаточно часто.

С увеличением времени использования накапливаются данные ретроспективных и проспективных исследований по применению имплантационной контрацепции. Следует отме­тить, что в настоящее время Норплант не поставляется в Рос­сию. Проводятся клинические испытания по применению Импланона, но пока он в России не зарегистрирован.

Поиск по сайту: