Фактор риска

Наличие миелопролиферативных заболеваний, злокачественных опухолей - абсолютное противопоказание к назначению КОК

Рецидивирующие тромботические процессы, впервые возникшие в возрасте до 40 лет

Тромбозы у родственников в возрасте до 40 лет

Тромбозы во время беременности или в начале приема КОК в анамнезе

Необычная локализация тромбоза: мезентериальный, почечный, мозговой

Тромбоз после травмы и малых операций в анамнезе

Тромбоз глубоких вен голени в анамнезе

Эмболия легочной артерии в анамнезе

Острый инфаркт миокарда в анамнезе

Синдромы потери плода, антифосфолипидный синдром

так и артериального тромбоза. Такими факторами тромбообра-зования являются повреждение сосудистой стенки и замедле­ние скорости кровотока.

Стенка сосудов состоит из 3 слоев: внутренней оболочки, которая представляет собой тонкий непрерывный пласт клетои эндотелия; средней оболочки, которая состоит из гладкомы-шечных клеток, окруженных небольшим количеством колла-j гена, эластических волокон и соединительной ткани, и наруж­ной оболочки, состоящей из рыхлой смеси коллагеновых пуч| ков, эластических волокон, гладких мышечных клеток, фиб-робластов. Кроме того, в наружном слое расположены питаю­щие сосудистую стенку сосуды и нервы. Сосудистая стенка -I это метаболически активный орган, а наличие в нем рецепто­ров к эстрогенам и гестагенам (особенно в ее эндотелиальных' и гладкомышечных клетках) доказывает то, что половые гор-| моны играют роль в регуляции функций сосудов.

Проведенные исследования дали возможность предполо­жить, что именно гестагенный компонент оральных контра­цептивов может играть этиологическую роль в развитии неко­торых сосудистых заболеваний, таких как артериальная гипер-тензия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, ин| сульт. Однако эта гипотеза не совсем верна. На сегодняшний день известно, что поверхность неповрежденного сосудистого]

эпителия обладает антикоагуляционным потенциалом, обус­ловленным наличием тромбомодулина или гепариноподобных молекул.

Анализ данных большого количества экспериментальных и клинических исследований позволил сделать вывод, что при­чиной спазма сосудов является вазоконстрикторный эффект гестагенов в месте нарушения повреждения эпителия и нару­шения целостности стенки сосуда (рис. 2.13). При ее повреж­дении антикоагуляционный потенциал меняется на прокоагу-ляционный с высвобождением ряда тканевых факторов, что ведет к развитию артериального тромбоза (Colburn P., Вио-nassisi, V. 1978; Kay C.R., 1982; Horwitz K.B., Horwitz L.D., 1982; Lantta M. et al., 1983; Lin A.L. et al., 1986; Ingegno M.D. et al., 1988; Bergqvist A. et al., 1993; ВОЗ, 1995; Perrot-Applanat M. et al., 1995).

Эндотелий — это ткань с высокоактивным метаболизмом, который участвует в регулировании коагулянтной, агрегацион-ной, фибринолитической способности крови и влияет на рост гладкомышечной клетки. Клетки эндотелия продуцируют простациклин и эндотелий-продуцирующий релаксирующий фактор (ЭПРФ), которые расширяют, расслабляют сосуды и снижают агрегацию тромбоцитов, и тромбоксан А2 и эндоте­лии-1 (Э-1), которые обладают сосудосуживающим эффектом и повышают агрегационные свойства крови. Действие ЭПРФ и Э-1 разнится не только на уровне артерий и вен, но и на раз­личных их участках (Oscher T.F. et al., 1993). На участках по­врежденного атеросклеротическими бляшками эндотелия про­исходит местное скопление тромбоцитов, синтезируется и на­капливается тромбоксан, что приводит к спазму артерий и снижению скорости кровотока (Willerson J.Т. et al., 1989). Кро­ме того, в поврежденных клетках эндотелия местная концент­рация ЭПРФ и простациклина крайне низка, а учитывая, что ЭПРФ имеет период полувыведения несколько секунд и быст­ро инактивируется, то его влияние определяется только в непо­средственной близости того участка, где он синтезируется.

В отличие от этого, Э-1 имеет период полувыведения прибли­зительно 1 мин, в результате чего это биологически активное вещество, выделившись в необходимом количестве из непо­врежденного эндотелия, успевает вызвать эффект и на участке повреждения, что приводит к локальному диссонансу между факторами вазодилатации и вазоконстрикции и усугубляет спазм сосуда.

В исследованиях, посвященных действию стероидов на уровень ЭПРФ в крови, было выявлено антагонистическое влияние эстрогенов и гестагенов на его синтез в клетках. Так, у женщин в постменопаузе, которым был назначен трансдер-мально эстрадиол (50 мкг), уровень ЭПРФ увеличивался на 40%, а при дополнительном назначении 1 мг норэтистерона концентрация этого вещества уменьшалась и была только не­значительно выше, чем перед лечением (Kuhl H., 1996). Назна­чение же только гестагенов не выявило изменений концентра­ции ЭПРФ в крови.

Что касается исследований, посвященных влиянию стерои­дов на концентрацию простациклина и тромбоксана, то изоли­рованное введение дезогестрела и левоноргестрела не оказыва­ло влияния на их уровни, в то время как введение КОК, содер­жащих те же гестагены, приводило к уменьшению синтеза простациклина и не оказывало влияния на уровень тромбокса­на (Kuhl H., 1996).

В исследованиях in vitro на изолированных коронарных ар­териях кроликов различных полов было также показано, что гестагены оказывают релаксирующий эффект на неповреж­денные сосуды, предварительно обработанные К+ или PGF2a. Доказано, что они ингибируют проникновение кальция в глад-комышечную клетку и предотвращают кальцийзависимое су­жение артериального сосуда. Такой же эффект обнаружен и при воздействии эстрогенов на артерии. Воздействие же КОК на гладкомышечные клетки недостаточно ясно и требует даль­нейшего изучения.

Соотношение коллагена и эластина в соединительной ткан ни артериальных сосудов считается гестагензависимым. Введе­ние прогестерона повышает синтез эластина, а введение анд-рогенов — коллагена. Кроме того, в исследованиях, проведен­ных на крысах, выявлено уплотнение интимы сосудов при вве­дение этинилэстрадиола и уменьшение ее плотности при вве­дении хлормадинона ацетата (Kuhl H., 1996).

Введение стероидов может оказывать влияние и на реологи­ческие свойства артериальной крови. Различные эксперименты на животных, где использовали прямые измерения скорости тока крови, продемонстрировали антагонистическое влияние

эстрогена и прогестерона на этот параметр. В исследованиях на женщинах было отмечено усиление скорости кровообращения в маточных артериях в период овуляции и менструации, в то время как в лютеиновой фазе отмечалось его снижение.

Было обнаружено, что введение 50 или 100 мг эстрадиола трансдермально или 0,5 мг 2 раза в день per os женщинам, на­ходящимся в периоде постменопаузы и не имеющим тех или иных сердечно-сосудистых заболеваний, приводит к увеличе­нию скорости тока крови на 50%, а последующее дополнитель­ное введение 10 мг медроксипрогестерона ацетата приводит к ее снижению до исходных значений (Kuhl H., 1996). Таким об­разом, введение эстрогенов в этом периоде является профи­лактикой сердечно-сосудистой патологии, гестагены же могут нивелировать этот эффект. Роль гестагенного компонента КОК также является определяющей в воздействии на кровяное давление, но только в случае одновременного приема с эстро­геном. Введение гестагена у женщин, уже имеющих ту или иную сердечно-сосудистую патологию, показало снижение скорости кровотока и повышение вероятности развития и прогрессирования кардиоваскулярной и цереброваскулярной патологий.

Были также проведены исследования по влиянию стерои­дов на состояние вен. Экспериментально и клинически было показано, что эстрогены, гестагены и андрогены способствуют релаксации вен, увеличению их эластичности и объема в тече­ние лютеиновой фазы цикла и беременности, однако снижают скорость тока крови. Причем этот эффект дозозависим (Jick H. etal, 1995).

Использование КОК также может вызывать увеличение растяжимости и емкости вен и приводить к уменьшению ско­рости тока венозной крови. Этот эффект зависит от активнос­ти эстрогенного и гестагенного компонентов в препарате. Уси­ление венозного тока крови коррелировало с увеличением уровня ЭПРФ и Э-1, который ингибирует агрегацию тромбо­цитов. Поэтому снижение скорости венозного тока крови при неблагоприятных обстоятельствах может способствовать тром­бозу. Риск может быть выше в течение лечения препаратами, содержащими гестагены с высокой активностью.

Таким образом, воздействие КОК на сосуды может быть как эстрогензависимым, так и гестагензависимым. Эстрогены приводят к расширению артериальных и венозных сосудов, гестагены оказывают сосудосуживающий эффект на артерии, на вены же действуют только в присутствии эстрогенов, усили­вая эластичность венозной стенки, чем могут повысить риск тромбофилических осложнений.

Эти эффекты основаны на эндотелийзависимых и эндоте-лийнезависимых механизмах. Однако до настоящего времени вопрос, каково влияние эстрогенов или гестагенов (в том числе и третьего поколения) на данный механизм регуляции ге­мостаза, остается недостаточно выясненным и требует дальнейшего изучения.

Таким образом, тщательный учет противопоказаний к при­менению КОК и учет факторов риска определяют приемле мость данного метода и сводят к минимуму риск возникнове­ния возможных изменений со стороны свертывающей системьл крови. Риск развития тромбоэмболических осложнений как на фоне использования КОК, так и до их назначения появляется лишь тогда, когда отмечаются одновременно гиперкоагуляция, гиперлипидемия, гипергликемия и нарушение состояния сосу- диетой стенки. Такое сочетание может определяться у женщин группы повышенного риска с ожирением, СД, гипертензией, табакокурением, с отягощенной наследственностью по сердеч­но-сосудистой патологии, наличием злокачественных образо­ваний и ССЗ в настоящее время.

Согласно критериям ВОЗ 2004 г., женщинам, страдающим атеросклерозом, ИБС, перенесшим инфаркт или инсульт, гес-тагенсодержащие контрацептивы не показаны. Женщинам с артериальной гипертонией необходим мониторинг АД. При АД 160/100 и более использование КОК противопоказано. При АД от 140/90 использование низкодозированных контра­цептивов возможно при условии хорошего контроля АД, отсутствии других факторов риска (курение, ожирение, отяго­щенная наследственность по сердечно-сосудистой патологии и др.), возможности коррекции и стабилизации состояния ги­потензивными препаратами и тщательного динамического наблюдения за пациенткой в процессе контрацепции. Кроме того, при измерении АД следует обращать внимание не только на абсолютные цифры систолического и диастолического дав­ления, но и на их соотношение до и на фоне приема КОК. Со­четание двух и более факторов риска является абсолютным противопоказанием для назначения гормональной контра­цепции.

Влияние гормональной контрацепции на липидный спектр крови

Влиянию КОК на липидный спектр крови посвящено ог­ромное количество исследований.

Основные липиды крови - холестерин, триглицериды И фосфолипиды — не растворимы в воде и циркулируют в крови в виде комплексов с белками, образуя липопротеины.

Таблица 2.6

Состав липопротеинов

В различных липопротеинах содержание липидов различ­но. ЛПНП содержат главным образом холестерин, ЛПОНП — триглицериды (табл. 2.6).

Органом, ответственным за метаболизм и экскрецию ли­попротеинов, является печень. Метаболизм липопротеинов — это постоянный динамический обмен частицами между их фракциями. ЛПОНП являются основной транспортной фор­мой триглицеридов (ТГ). Они образуются в печени в результа­те комплексирования свободного холестерина, триглицери­дов, фосфолипидов с белками — апопротеинами. При распаде ЛПОНП в плазме крови образуются ЛПНП, содержащие в ос­новном холестерин. Это самый богатый свободным ХС класс липопротеинов, являющийся его транспортной формой. Не­которые из ЛПНП возвращаются из плазмы в печень, другие циркулируют. Большая часть ТГ разрушается, и молекула уменьшается почти до чистого холестерина. ЛПНП соединя­ются с рецепторами клеток. Холестерин липопротеинов высо­кой плотности (ХС-ЛПНП) служит источником для синтеза стероидных гормонов. Его избыток перемещается обратно в печень под видом ЛПНП или их метаболитов благодаря аль­тернативному рецепторонезависимому механизму.

В результате эстерификации и обогащения фосфолипидами свободного ХС с участием фермента липопротеинлипазы в клетках печени и тонкого кишечника происходит образование ЛПВП. Если транспорт ХС в клетку по современным представ­лениям осуществляют липопротеины низкой и очень низкой плотности, то лишь один класс — ЛПВП — способны акцептиро­вать ХС с клеточных мембран и транспортировать его в печень. Кроме того, ЛПВП могут, в известной степени, регулировать по­ступление ХС в клетки, конкурентно ингибируя связывание ЛПНП со специфическими рецепторами плазматических мемб­ран, т.е. ЛПВП являются ключевым звеном, контролирующим

Рис. 2.14. Роль ЛПНП и ЛПВП в метаболизме ХС.

количество внутриклеточного холестерина (рис. 2.14). В услови­ях дислипопротеинемии богатый холестерином первичный суб­страт, проникнув в артериальную стенку, приводит к развитию атеросклеротических поражений вследствие изменения струк­туры мембраны гладкомышечных клеток, которые в первую очередь вовлекаются в процессы отложения липидов, пролифе­рации и некроза.

К неблагоприятным изменениям в липидном спектре кро­ви приводит увеличение ХС-ЛПНП, общего ХС и снижение ХС-ЛПВП. Применительно к КОК выраженность этих изме­нений зависит от дозы и андрогенной активности (селектив­ности) гестагенов (Siri L., Kjos M.D., 1996).

Показано, что гиперлипидемия, а именно увеличение ХС-ЛПНП и ТГ-ЛПОНП и снижение ХС-ЛПВП, ведет к увеличе­нию риска развития атеросклероза и атеросклеротических осложнений, что может наблюдаться при использовании раз­личных типов КОК (Wynn V. et al., 1969; Bradley P., 1978).

Проспективное исследование (Lipson S.F., 1996) показало,! что именно гестагенный компонент О К играет важную роль в нарушениях липидного обмена.

Гестагенный компонент КОК подавляет синтез триглице-ридов в гепатоцитах и клетках тонкого кишечника. Повышая

активность липопротеинлипазы, он ускоряет расщепление ЛПВП, снижая их содержание в плазме крови и способствуя повышению ЛПНП (Kuusi N. etal., 1985). Этот процесс дозоза-_Бисим.

Активность печеночной липопротеинлипазы на фоне при­ема КОК еще более угнетается при снижении концентрации инсулина у женщин групп повышенного риска, страдающих ожирением, СД II типа, декомпенсированым СД I типа и др. (Tikkanen M.J. et al., 1982).

Особое значение придается коэффициенту атерогенности (КА) - отношению ЛПНП и ЛПОНП к ЛПВП. Большие дозы гестагенного компонента могут привести к его повышению, что является прогностически неблагоприятным признаком и предрасполагает к повышению относительного риска развития сердечно-сосудистой патологии (Куземин А.А., 1998).

Имеются также доказательства, что риск развития ССЗ на фоне КОК кореллирует с эстроген-гестагенным коэффициен­том (Kay C.R., 1985). Более того, отмечена позитивная корре­ляция между уровнем глобулина, связывающего половые сте­роиды, и ХС-ЛПВП (Larsson-Cohc U. et al., 1982), которая, ве­роятно, свидетельствует о том, что антиэстрогенные и андро-генные эффекты гестагенов имеют большое значение в сниже­нии ХС-ЛПВП при использовании ОК. Так, в исследованиях, изучавших влияние на липидный спектр крови трехфазных ОК, клинически значимых изменений обнаружено не было. Однако имелись сообщения о том, что они увеличивают уро­вень триглицеридов в крови в большей степени, чем монофаз­ные ОК у здоровых женщин. Это объяснялось увеличением эс-троген-прогестагенного коэффициента в трехфазных КОК (Larsson-Cohc U. et al., 1982). Кроме того, в исследованиях, проведенных Skouby в 1982 г., обнаружено, что использование трехфазных КОК оказывало благоприятное влияние на липид­ный спектр крови путем повышения уровня ХС-ЛПВП.

В работах, посвященных препаратам третьего поколения, отмечалось, что они не влияют на содержание общего холесте­рина крови, но повышают концентрацию триглицеридов и Уровень ЛПВП. Указывалось также, что после 6-месячного их приема уровень общего ХС снижался у 95% пациенток, в то время как в аналогичные сроки при приеме КОК второго по­коления (норгестрел, левоноргестрел) этот показатель был ни­же исходных величин лишь в 25% случаев, а в 75% — отмеча­лось его превышение. Подобные изменения отмечались и в Уровнях триглицеридов (Lippman J. et al., 1992).

В таблице 2.6 представлены данные о влиянии ряда совре­менных низкодозированных КОК.

Таблица 2.6

Влияние препаратов третьего поколения на уровни липопротеинов после 12 мес. применения КОК (Teichman A., 1994)

(—) — уровень не изменяется.

Таким образом, доказано, что эстрогены обладают защит­ным действием в отношении атеросклеротических изменений сосудов. При введении эстрогенов существенно увеличивается уровень ЛПВП, что также является защитным фактором про­тив ССЗ. Положительное действие эстрогенов на метаболизм липидов может нейтрализовать неблагоприятное действие гес-тагенов, особенно обладающих высокой степенью андроген-ности. Поэтому современные низкодозированные препараты последнего поколения, в которых хорошо сбалансирован со­став компонентов, не влияют на развитие сердечно-сосудистой патологии у здоровых женщин.

Влияние гормональных контрацептивов на углеводный обмен

Данные о механизмах метаболического действия (Ж на уг­леводный обмен противоречивы.

Некоторые авторы считают, что ОК снижают толерантность I к углеводам и приводят к гипергликемии. Вследствие этого ре­комендуется проводить натощак исследования уровня глюко- I зы в крови и при его повышении — соответствующую коррек­цию (Diamond P., 1991). Другие исследователи полагают, что КОК не обладают таким эффектом (Harvengt С, 1992).

Вопрос об эстрогенной или гестагенной зависимости угле- I водного обмена обсуждался с самого начала использования ОК. Первоначально считалось, что гестагены не оказывают влияния на изменение толерантности к глюкозе, в то время как эстроге­ны оказывают двойной эффект: сначала происходит снижение толерантности к глюкозе и, как результат, диагностируется ги­пергликемия, затем следует повышение толерантности с после-

дующей нормализацией углеводного обмена. Кроме того, эст­рогены и КОК могут вызывать снижение периферической ак­тивности инсулина, т.е. инсулинорезистентность, влекущую за собой компенсаторную гиперинсулинемию.

При большой прибавке массы тела до или на фоне приема КОК также наблюдается резкое усиление периферической ин-сулинорезистентности, поскольку именно жировая ткань сни­жает периферическую активность инсулина. А у женщин групп повышенного риска (к ним относятся женщины с диагности­рованным метаболическим синдромом, диабетом и др.), ввиду недостаточности адаптационных механизмов функции подже­лудочной железы, толерантность к углеводам еще более снижа­ется. Имеются также сведения о том, что эстрогены могут дей­ствовать прямо или косвенно в качестве периферического ан­тагониста инсулина.

Ряд авторов считает, что гипергликемия при использовании КОК реализуется через переднюю долю гипофиза посредством гиперсекреции соматотропного гормона (СТГ). Другие ученые не разделяют этого мнения, хотя и отмечают слабое повыше­ние СТГ на фоне приема ОК, при этом увеличение концентра­ции инсулина в крови на этом фоне не зависит от роста уровня СТГ. Возможен и третий вариант: действие эстрогенов в качес­тве косвенного антагониста инсулина — увеличение в крови белка, связывающего инсулин (Махарадзе Т.Г., 1985; Бердык-лычеваАА., 1995).

Некоторые исследователи полагают, что эстрогены повы­шают в крови количество белка, связывающего кортикостеро-иды, усиливают активность энзимов печени, отвечающих за распад гликогена, и ингибируют ферменты, благодаря кото­рым происходит утилизация глюкозы тканями (Начинки-наЮ.О., 1994).

Имеется большое количество доказательств того, что КОК первого поколения, содержащие 50 мкг эстрогенного компо­нента и большое количество гестагенного, тоже снижают толе­рантность тканей к глюкозе и повышают уровень инсулина в плазме (Wine et al., 1989). В последующих исследованиях было продемонстрировано, что именно гестагенный компонент от­вечает за это снижение. В результате снижения дозы и актив­ности гестагенов отмечалось уменьшение выраженности нару­шений толерантности тканей к углеводам. Каждое увеличение количества норэтистерона, норэтистерона ацетата или диэти-нодиола диацетата на 1 мг при проведении перорального двух­часового теста на толерантность тканей к глюкозе (ТТГ) со­провождалось увеличением уровня глюкозы в крови на 5-10 мг/%. Увеличение дозы норгестрела и левоноргестрела

на 1 мг сопровождалось увеличением уровня глюкозы на 18—35 мг/%. Авторами был сделан вывод, что гестагены оказы­вают антиинсулиновый эффект на мышечные и жировые клет­ки, увеличивая периферическую инсулинорезистентность. Кроме того, они увеличивают количество находящегося в пе­чени гликогена, т.е оказывают подобный инсулину эффект. Эстрогены, в свою очередь, оказывают противоположный про­гестерону эффект, увеличивая чувствительность мышечной и жировой ткани к инсулину. То, что левоноргестрел вызывает более значимые изменения со стороны углеводного обмена при проведении ТТГ, чем норэтистерон, подтверждается дале­ко не всеми исследователями.

При изучении влияния на метаболизм углеводов низкодо-зированных ОК, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела, у женщин через 2 и 6 мес. их исполь­зования статистически значимых изменений выявлено не бы­ло. У женщин с нормальной массой тела в течение 6 мес. ис­пользования ОК уровень иммунореактивного инсулина в ходе проведения ТТГ значительно увеличился, но изменений толе-' рантности к глюкозе выявлено не было (Radberg Т. et al., 1982; GibbD. etal., 1994).

Результаты некоторых исследований показывают, что нару­шения толерантности к глюкозе, отмечающиеся во время при­ема микродоз гестагенов, менее выражены и отмечаются лишь в течение первых 3—6 месяцев приема препарата. В последую­щие же 6—10 месяцев эти изменения сглаживаются. Авторы связывают это с развитием резистентности к инсулину и сни­жением скорости утилизации глюкозы периферическими тка­нями на фоне приема чисто прогестиновых таблеток (Spe-roff L., Glass R.H., N.G. Kase., 1994).

Di Paola (1970) считает, что организм, очевидно, обладает пока еще не известными механизмами адаптации к данным препаратам. Поэтому первую фазу после начала приема ОК, во время которой у определенных лиц наблюдаются заметные сдвиги толерантности к глюкозе, автор назвал адаптационной, а вторую, когда толерантность к углеводам возвращается к нор­ме, — постадаптационной. Этим же объясняется отсутствие из­менений толерантности к глюкозе у женщин, длительно (да 25 мес.) принимающих КОК и мини-пили. При использовании КОК влияние на углеводный обмен зависит от отношения кон­центрации эстро генного и гестагенного компонентов в препа­рате. Использование прогестагенов третьего поколения или низких доз прогестагенов второго поколения оказывает мини­мальный эффект на уровень глюкозы, иммунореактивного ин­сулина и глюкогона в крови у здоровых женщин (Sir! L., 1996).

Таким образом, как эстрогены, так и гестагены, входящие в состав КОК, в некоторых ситуациях могут вызывать снижение толерантности к глюкозе и влиять на уровень инсулина в кро­ви. Транзиторная гипергликемия на фоне использования КОК встречается очень редко, приблизительно у 3% женщин. Эти изменения обратимы и быстро возвращаются к нормативным значениям после отмены препаратов.

Особое внимание необходимо уделять женщинам группы риска по возникновению гипергликемии на фоне использова­ния гормональной контрацепции. К этой группе относятся па­циентки с нарушением толерантности к глюкозе, ожирением, сахарным диабетом, имеющие в анамнезе роды крупным пло­дом и гестационный диабет. Это определяет целесообразность определения уровня гликемии до и в процессе гормональной контрацепции у пациенток группы риска. У женщин, не стра­дающих сахарным диабетом, длительный прием КОК не при­водит к его возникновению.

Гепатобилиарная система и КОК

Гепатобилиарная система (ГБС) принимает активное учас­тие в метаболизме КОК.

Выделяют 2 фазы метаболизма лекарственных препаратов в печени. Первая — это связанные с цитохромом Р450 окисли­тельно-восстановительные реакции, которые модифицируют лекарственные средства, вторая — конъюгация лекарственных препаратов водорастворимыми веществами, такими как глю-куроновая кислота, сульфаты и глутатион. Лекарственные пре­параты могут метаболизироваться последовательно в первой и второй фазах или только во второй фазе. При патологии пече­ни реакции первой фазы почти целиком вытесняются реакци­ями второй фазы.

Подавляющее большинство лекарственных средств, в том числе и КОК, характеризуется высоким печеночным клирен­сом, т.е. при пероральном применении подвергается активно­му метаболизму в печени и лишь затем поступает в систему кровообращения для реализации биологической активности (Бороян Р.Г., 1999). После приема внутрь все компоненты КОК быстро и почти полностью всасываются в ЖКТ. 40% этинилэс-традиола при первичном прохождении через печень подверга­ется быстрому метаболизму и конъюгации. Этинилэстрадиол в виде сульфатов и глюкуронидов вновь поступает в просвет ки­шечника, где под воздействием микрофлоры кишечника про­исходит отщепление глюкуроновых и сульфатных групп, вы­свобождение свободного этинилэстрадиола и повторное его всасывание (энергогепатическая циркуляция). После связыва-

ния со специфическими глобулинами, связывающими поло­вые гормоны, он поступает к органам и тканям.

Согласно данным литературы, длительное бесконтрольное применение КОК без учета противопоказаний может вызывать изменения функции печени (ухудшение исходно нормальных печеночных биохимических показателей и проб) и способство­вать формированию функциональных и структурных измене­ний ГБС (Караченцев А.Н., 2004).

Женщинам, имеющим в анамнезе заболевания ГБС, перед началом использования КОК необходимо провести исследова­ния биохимических показателей крови для определения про­тивопоказаний.

Известно, что гепатоцеллюлярная недостаточность снижает скорость метаболизма липидорастворимых лекарственных средств (в том числе стероидов, содержащихся в составе КОК) и нарушает их связывание, а патология желчеотделения умень­шает их всасывание и выведение с желчью. При приеме КОК крайне редко может повыситься содержание связанного били­рубина и появиться холестатическая желтуха, являющаяся по­казанием для прекращения приема КОК. У небольшого числа' женщин может наблюдаться повышение уровня щелочной фосфатазы и трансаминазы.

При наличии камней в желчном пузыре в анамнезе или в настоящее время использование КОК является относитель­ным противопоказанием (категория 3, ВОЗ 2004), при этом КОК могут быть назначены женщинам после холецистэкто-мии (категория 2, ВОЗ 2004). Тяжелый цирроз печени и острый гепатит являются абсолютным противопоказанием к примене­нию КОК (категория 4, ВОЗ 2004).

В литературе имеются единичные сообщения о связи разви­тия опухолевой патологии печени (аденома, нодулярная ги­перплазия) с длительным бесконтрольным применением КОК (Буеверов А.О., 2001; Никитин И.Г., Сторожаков Г.П., 2002; Шерлок Ш., Дули Д., 2002). Это свидетельствует о необходи­мости динамического контроля за состоянием печени в период длительного использования гормональной терапии без врачебного наблюдения.

Эстрогенный компонент КОК может индуцировать разви­тие холелитиаза путем снижения синтеза желчных кислот и по­вышения коэффициента насыщенности желчи со снижением растворимости желчных кислот. Эстрогены и производные 19-нортестостерона оказывают более выраженное влияние на гепатоцеллюлярную систему по сравнению с натуральным прогестероном и его производными. Следует отметить, что гес-тагены последнего поколения (дезогестрел, гестоден, норгес-

химат, диеногест) практически лишены гепатоцеллюлярной активности и соответственно гепатотоксичности (Арзамас­цев А.П., Садчикова Н.О., 2001; Межевитинова Е.А., 2001).

Биохимические показатели крови позволяют распознать характер повреждения гепатоцеллюлярной системы при ис-пользованиии эстроген-гестагенных препаратов. Так, синдром холестаза проявляется повышением в сыворотке уровня ще­лочной фосфатазы, общего билирубина, общего холестерина, синдром нарушения целостности гепатоцитов — повышением активности АЛТ, ACT, ЛДГ, уровня общего билирубина, ГГТ (Спасова А.А., 1995). Значительный рост содержания общего билирубина при снижении уровня общего холестерина, альбу­мина, протромбина и других синтезируемых в печени факто­ров коагуляции является признаком развития гепатоцеллю­лярной недостаточности.

Важными клиническими проявлениями холестатического ге-патоза и гепатотоксичности являются: диспептические явления, дискомфорт (боль) в правом подреберье, нарушения липидного обмена, упорные дерматиты и дерматозы, кожный зуд, желтуха, коагулопатии, нервно-психический синдром, лихорадка.

В системе печеночного микросомального метаболизма женских половых гормонов и их аналогов центральную роль играют изоферменты цитохрома Р-450 (CYP-450) (Micha-lets E.L., 1998). Ингибирование активности изоферментов CYP-450 может существенным образом нарушить печеночный метаболизм эстрогенов и гестагенов, приводя к резкому воз­растанию их концентрации в крови и усилению неблагоприят­ных эффектов, направленных на органы-мишени. При этом также повышается риск гепатотоксичности и холестаза. Раз­личные гестагены неодинаково изменяют активность системы CYP-450. Так, диеногест не вызывает ингибирования указан­ной системы, в то время как гестоден индуцирует прямую инактивацию изофермента CYP-450 (Michalets E.L., 1998).

Профилактика неблагоприятных эффектов при использо­вании КОК должна основываться на выявлении у пациенток индивидуальных противопоказаний к контрацептивам, прог­нозировании вероятных нежелательных эффектов, лаборатор-но-инструментальном обследовании пациенток в случаях со­мнений.

Влияние гормональных контрацептивов на молочные железы

Известно, что нет практически ни одного органа в женском организме, который бы не подвергался действию половых сте­роидов. Это относится и к молочным железам.

Молочная железа начинает интенсивно развиваться в воз­расте 12—16 лет, когда усиливается функциональная актив­ность коры надпочечников и половых желез. В репродуктив­ном периоде все процессы, связанные с ростом и развитием молочных желез (маммогенез), являются гормонально обус­ловленными (Ли Л. А., МартынюкВ.А., 1998). Основными гор-1 монами, оказывающими действие на молочную железу, явля­ются стероидные гормоны яичников (эстрогены и прогесте­рон). В маммогенезе участвуют также гормоны гипофиза, щи-] товидной железы, надпочечников и другие биологически ак­тивные соединения (рис. 2.15). Функционирование молочных

желез тесно связано с менструальной функцией и во многом обусловлено ее особенностями (Бурдина Л.М., 1998).

Большое влияние на рост молочной железы в пубертатном периоде оказывают эстрогены. Первый ответ на повышение уровня эстрогенов - это увеличение размеров молочной желе­зы и пигментация ареолы соска. Развитие эстрогеновых рецеп­торов невозможно без участия пролактина. Известно, что для полной дифференцировки молочной железы требуется синер­гизм в действии инсулина, кортизола, тироксина, пролактина и гормона роста.

По мере становления менструальной функции под влияни­ем циклически выделяемых гормонов (эстрогенов, прогестеро­на) изменяется морфологическая структура молочной железы. В лютеиновую фазу, главным образом под влиянием прогесте­рона, происходит разрастание протоков и эпителия, в клетках накапливается секрет (Бурдина Л.М., 1985). Безусловно, боль­шое значение имеет состояние рецепторного аппарата молоч­ной железы, что особенно интенсивно изучается последние го­ды (Bat-rat J. et al., 1996).

В развитии молочных желез большую роль играет пролак­тин. Совместно с эстрогенами и прогестероном пролактин контролирует не только формирование, но и функциональную активность молочных желез, стимулируя лактацию. В опытах in vitro было показано, что пролактин способствует активному росту эпителиальных клеток, особенно в синергизме с прогес­тероном. Во время беременности эти гормоны потенцируют пролиферативную активность и дифференцировку тканей. Пролактин стимулирует синтез протеинов, липидов и углево­дов молока. На фоне физиологического снижения уровня эст­рогенов и прогестерона после родов резко усиливается лакто-генный эффект пролактина. Вне беременности функциональ­ная гиперпролактинемия обуславливает возникновение галак-тореи и ановуляции. Патологическое повышение уровня про­лактина может явиться причиной напряжения, болезненнос­ти, увеличения объема молочных желез.

Важное влияние на секрецию пролактина оказывают эстро­гены. Они активно связываются на мембранах нейронов арку-атного ядра гипоталамуса и ингибируют активность тирозин-гидроксилазы, что приводит к уменьшению продукции эндо­генного дофамина. Снижение дофаминергического тонуса способствует увеличению секреции пролактина. Кроме того, эстрогены можно считать непосредственными стимуляторами секреции пролактина, так как они активизируют экспрессию гена, отвечающего за синтез пролактина. Эстрогены сенсиби­лизируют лактотрофы к стимулирующим влияниям других

_к^,«^1ип-рилизинг-факторов, например к гонадотропин-ри-лизинг-гормону Пролактинстимулирующими свойствами об­ладают не только натуральные эстрогены, но и их синтетичес­кие аналоги (Иловайская И.А., Марова Е.И., 2000).

В настоящее время определено большое количество факто­ров, способствующих возникновению и развитию патологии молочных желез. К ним относятся:

• наследственный фактор (наличие доброкачественных и злокачественных новообразований у родственниц по ма­теринской линии);

• нейроэндокринные нарушения (нарушение нейрогумо-ральной составляющей репродуктивного цикла ведет к ак­тивации пролиферативных процессов в гормональнозави-симых органах, в том числе в тканях молочных желез);

• возраст старше 40 лет;

• искусственное прерывание беременности." на самых ран­них сроках беременности гормональное влияние вызыва­ет выраженную перестройку железы, гиперплазию желе­зистого компонента; искусственное прерывание бере­менности прерывает пролиферативные процессы в мо­лочных железах, в связи с чем гиперплазированная ткань подвергается обратному развитию. Эти регрессивные из­менения происходят неравномерно, развитие желез мо­жет приобрести патологический характер и явиться пус­ковым механизмом для формирования диффузных и уз­ловых мастопатии;

• ожирение: известно, что при сочетании ожирения с диа­бетом и артериальной гипертензией риск рака молочных желез повышается втрое;

• длительный психический стресс, который, как известно, приводит к изменению секреторной функции эндокрин­ных желез;

• поздняя первая беременность;

• отсутствие, короткий или продолжительный период груд­ного вскармливания;

• возраст женщины к моменту первых родов (женщины, родившие двоих детей до 25 лет, имеют втрое меньший риск развития заболеваний молочных желез по сравне­нию с имевшими только одного ребенка);

• раннее менархе и поздняя менопауза.

Следует отметить, что решающая роль в развитии заболева­ний молочных желез в настоящее время отводится прогесте-рондефицитным состояниям, при которых избыток эстрогенов вызывает пролиферацию тканей молочной железы и наруше­ние функции рецепторного аппарата.

Наиболее интересные дискуссии в течение последних деся­тилетий ведутся вокруг вопроса о связи между риском возник­новения рака молочной железы (РМЖ) и приемом перораль-ных контрацептивов. Эта проблема является безусловно важ­ной ввиду того, что РМЖ является наиболее часто встречаю­щимся злокачественным заболеванием среди женщин и со­ставляет основную причину смертности.

Изучение взаимосвязи между раком молочной железы и пе-роральными контрацептивами крайне затруднено.

Длительное время считалось, что наследственные формы РМЖ встречаются в 5% всех случаев и женщины, в семейном анамнезе которых имелась указанная патология, не могли при­нимать ОК. Накопленные на сегодняшний день данные свиде­тельствуют о том, что женщины с семейным анамнезом РМЖ, использующие ОК, не имеют достоверного увеличения случа­ев этого заболевания по сравнению с теми, кто не использовал этот метод контрацепции. Это дало основание не ограничивать использование ОК у женщин с семейным анамнезом РМЖ. При этом препаратами первого выбора считаются низкодози-рованные О К, обладающие малой андрогенной активностью (ВОЗ, категория 2).

К сожалению, в отличие от защитного эффекта от рака эндо­метрия и яичников, ОК не оказывают столь выраженного эф­фекта против РМЖ. Однако последние исследования показали, что общая частота РМЖ у женщин в возрасте 60 лет, использо­вавших и не использовавших ранее КОК, абсолютно одинакова.

Проведенное в 1991 г. многоцентровое исследование обна­ружило, что относительный риск развития РМЖ уменьшается с возрастом: с 1,4 в 25-летнем возрасте до 1,0 и 0,9 в возрасте 35-44 и 45—54 лет. Также было показано, что длительность ис­пользования ОК не влияет на увеличение этого риска. Женщи­ны в возрасте 45—54 лет имели четырехкратное снижение рис­ка развития РМЖ в зависимости от времени, прошедшего с на­чала использования этого метода: с 1,9 через 8—9 лет после на­чала использования ОК до 0,5 — после 25 лет приема. Такие же результаты были получены в возрастной группе 35—44 лет, где относительный риск развития РМЖ снижался соответственно с 1,5 до 0,4 (SchJesselman J.J., 1997).

Длительное время дискуссионным являлся вопрос о воз­можном влиянии использования ОК женщинами до первой беременности на развитие в последующем РМЖ. В более ран­них исследованиях отмечалось, что прием ОК молодыми неро­жавшими женщинами до 25 лет приводит к увеличению риска РМЖдо 1,4. Исследования последних лет не подтвердили этих Данных.

Если проанализировать результаты всех исследований в от­ношении возможной зависимости риска развития РМЖ от возраста и продолжительности использования ОК, то окажет­ся, что никакой зависимости не существует.

Защитный эффект КОК, связанный с подавлением овуля! пии, очень важен в возрастной группе старше 35 лет. Известно, что рак органов-мишеней чаще встречается в позднем репро­дуктивном возрасте, и их пик приходится на возрастную груп­пу старше 50 лет. Учитывая, что защитный эффект КОК длит-1 ся в течение 10 лет после окончания их использования, приме­нение этих препаратов до наступления менопаузы может cnoJ собствовать снижению риска развития рака эндометрия и яичч ников.

Результаты проведенных клинических исследований, в ко­торых участвовали женщины, принимавшие Депо-Прове-ру 150, также подтвердили отсутствие риска развития РМЖ у этой группы женщин.

Таким образом, результаты проведенных многочисленных исследований свидетельствуют о том, что использование КОК не увеличивает риска развития РМЖ и других органов репро­дуктивной системы вне зависимости от времени начала и дли­тельности использования метода.

На основании имеющихся в настоящее время данных, каса­ющихся применения ОК и риска развития РМЖ, ВОЗ не реко­мендовала вносить изменения в принятую ныне практику на-1 значения ОК.

Женщины, имеющие в анамнезе РМЖ, но без признаков заболевания в настоящее время, не должны использовать КОК или чисто прогестиновые контрацептивы, за исключением тех| случаев, когда более подходящие методы недоступны или не­приемлемы (ВОЗ, категория 3). Женщины, страдающие РМЖ, не должны использовать КОК или чисто прогестиновые конт­рацептивы (ВОЗ, категория 4).

Среди женщин и врачей бытует мнение, что женщинам с доброкачественными заболеваниями молочных желез не реко­мендуется гормональная контрацепция, так как эта группа яв­ляется угрожаемой по развитию РМЖ.

Результаты ряда исследований выявили, что прием КОК хо­тя бы в течение одного года уменьшает риск развития доброка­чественных заболеваний молочных желез на 50-75%, причем защитные свойства увеличиваются по мере увеличения дли­тельности приема. Это может быть связано как с прямым анти-пролиферативным действием на гиперпластические процессы в молочных железах, так и с восстановлением нарушений в ре­продуктивной системе.

Считается, что правильно подобранная низкодозированная гормональная контрацепция обладает профилактическим дей­ствием в отношении диффузных доброкачественных заболева­ний молочных желез. Механизм действия комбинированных оральных контрацептивов включает в себя подавление гона-дотропной функции гипофиза посредством торможения выра­ботки синтезируемых гипоталамусом рилизинг-гормонов, что приводит к торможению овуляции. Доказано и непосредствен­но тормозящее действие КОК на функцию яичников: секреция эстрогенов снижается почти в 2 раза. Симптомы мастопатии нередко уменьшаются или даже полностью исчезают уже в те­чение первых 2 месяцев приема КОК, при этом наблюдается прогрессивное снижение частоты (на 40%) фиброзно-кистоз-ной мастопатии. В США, например, применение гормональ­ных контрацептивов ежегодно предупреждает госпитализацию по поводу мастопатии 20 000 женщин. Считается установлен­ным, что, снижая частоту доброкачественных заболеваний мо­лочных желез, гормональные контрацептивы опосредованно уменьшают риск развития рака молочной железы в 2 раза (Са­вельева И.С., 1999).

При выборе контрацептивного средства важное значение имеют свойства и дозы его составных компонентов. Предпоч­тительны низкодозированные и микродозированные КОК, та­кие как Марвелон, Мерсилон, Логест, Фемоден, Силест, Регу-лон, Новинет, Линдинет.

Основными задачами гинекологов в профилактике заболе­ваний молочных желез, безусловно, являются:

1) профилактика аборта и, особенно, повторных абортов;

2) своевременное лечение гинекологических заболеваний;

3) рациональная контрацепция;

4) раннее выявление патологии молочных желез;

5) правильное ведение беременности, родов и послеродово­го периода.

В ведении пациенток большую роль играет динамическое наблюдение за состоянием молочных желез в процессе контра­цепции.

Гормональная контрацепция и шейка матки

Как известно, шейка матки состоит из соединительной тка­ни и сосудов; влагалищная часть ее (экзоцервикс) покрыта многослойным плоским эпителием (МПЭ) — высокодиффе-ренцированной тканью, состоящей из четырех слоев. Церви-кальный канал — эндоцервикс — выстлан однорядным цилин­дрическим эпителием. Между цилиндрическим эпителием слизистой оболочки цервикального канала и многослойным

плоским эпителием имеется переходная зона, которая называ­ется зоной трансформации. Под цилиндрическим эпителием! располагаются резервные клетки, которые обладают бипотент-ными свойствами, т.е. могут дифференцироваться как в МПЭ, так и в цилиндрический эпителий. Вероятно, этим можно объяснить гистоструктуру опухолей шейки матки (плоскокле­точный, железисто-плоскоклеточный рак, аденокарпинома, недифференцированный рак и др.) и их гистогенез (Пет­ров СВ., Райхман Н.Г., 2000). По-видимому, соседство дву)| биологически различных видов эпителия создает предпосылку для всех процессов, происходящих в экзоцервиксе на протяже­нии всей жизни.

Эпителиальные клетки МПЭ содержат рецепторы к эстро­генам и прогестерону. Концентрация рецепторов прогрессивно уменьшается от тела к шейке матки (Железное Б.И., 1993; Хмельницкий O.K., 2000). Количество эстрогеновых рецепто­ров в первой фазе менструального цикла значительно больше, чем во второй. С помощью иммуногистохимических исследо­ваний выявлены рецепторы к эстрогенам в ядрах клеток ба-зального и парабазального слоев МПЭ шейки матки.

Гормональные рецепторы — это белки, регулирующие транскрипцию генов. Известно, что гормональная стимуляция усиливает транскрипцию определенного числа генов. Причем ответ одних генов в разных тканях и разных генов в одной тка­ни может быть различным, что создает необходимую специ­фичность реакции на гормональное воздействие (Берш-тейнЛ.М.,2000).

Особенностью гормональных рецепторов является то, что для каждого типа стероидов имеется свой рецептор, и в одной и той же клетке могут одновременно находиться рецепторы для разных типов стероидов (Jungblut P.W., 2000). Необходимым элементом передачи сигнала стероидных гормонов внутрь клетки является связывание стероида со своим рецептором, ц котором происходят конформационные изменения (актива­ция или трансформация) и образование комплекса, обладаю­щего повышенным сродством к ДНК. В настоящее время из-| вестно, что стероидные рецепторы локализуются преимущест­венно в клеточном ядре и обладают возможностью в опреде­ленных ситуациях проникать в цитоплазму и возвращаться об­ратно. Исследования показали, что стероидные рецепторы яв­ляются членами большого суперсемейства ядерных рецепто­ров (MangelsdorfDJ., 1995).

Представляют интерес немногочисленные иммуногистохи-мические исследования локализации и количества рецепторов в нормальном и патологически измененном экзоцервиксе. Ре-

зультаты исследования J.L.Gonzalez Sanchez и соавт. (2001) свидетельствуют о том, что количество эстрогеновых рецепто­ров у здоровых женщин выше, чем у пациенток с дисплазией. Кроме того, в той же работе выявлено достоверное снижение концентрации рецепторов к эстрогенам в тканях, содержащих _вйрус папилломы человека.

Результаты иммуногистохимического исследования рецеп­торов к эстрогенам и прогестерону при тяжелей дисплазии и микроинвазивной карциноме (Fonseca-Moutinho J.EM. et al., 2002) свидетельствуют об отсутствии эстрогеновых рецепторов при тяжелой дисплазии в 80% случаев и во всех случаях — при микроинвазивной карциноме.

Подобные результаты получены И.И.Фроловой и соавт. (2002): иммуногистохимическое исследование распределения рецепторов к эстрогенам в экзоцервиксе показало, что по мере нарастания диспластического процесса количество эстрогено­вых рецепторов прогрессивно уменьшается.

Таким образом, большинство исследователей приходит к выводу о том, что нарастание диспластических процессов свя­зано с постепенной утратой чувствительности клеток к гормо­нам в результате исчезновения их рецепторов на клеточной мембране.

Нарушения чувствительности тканей к гормональным ре­цепторам могут быть разделены на изменения количественно­го и качественного характера, а также на их сочетания. Извест­но, что при длительной эстрогенной стимуляции клеток ре­цепторы меняются количественно, становясь менее чувстви­тельными к эстрогенам (Jeng M.-H. et al., 1998). Исследования показали, что при активации рецепторов данной ткани к гор­монам последние могут играть роль факторов роста опухоли (Israels L., Israels E., 1999).

Следует отметить, что гормонозависим не только МПЭ шей­ки матки, но также и строма (Хмельницкий O.K., 2000). Специ­фичность воздействия гормонов-регуляторов на зависимую ткань проявляется в генетически закрепленных универсальных реакциях адаптивного типа. Эти реакции проявляются и в раз­витии морфогенетических процессов — гиперплазии, гипертро­фии, гипотрофии, атрофии и апоптозе гормонозависимых кле­точных структур. Развивающиеся под влиянием неадекватной гормональной стимуляции в зависимых тканях процессы могут Приводить к появлению в тканях новых биологических свойств и нередко являются причиной патологического процесса.

Существуют большие разногласия относительно влияния гормональной контрацепции на шейку матки. По мнению экс­пертов ВОЗ (2002), женщин, принимающих КОК, можно

условно отнести в группу риска по развитию рака шейки матки (РШМ), так как они раньше начинают половую жизнь, чаще! меняют сексуальных партнеров. Показано незначительное! увеличение частоты выявления дисплазии у женщин, пользую­щихся КОК, по сравнению с общей популяцией. Показано, что у женщин, которые используют КОК, чаще выявлялись эк-1 топии, чем у тех, которые не пользовались ими (Walsh T.L. et al. J 1994).

В нескольких проспективных исследованиях было показа-1 но, что в процессе применения гормональной терапии у боль­ных увеличивается количество клеток с паракератозом при ци­тологическом исследовании мазков с шейки матки. Однако многие авторы не подтверждают этих данных и не выявили не­гативного влияния КОК на шейку матки (Veein G.I. et al.; Kirkman R. et al.; Geissler U., 1993), другие - отмечают их про-тективный эффект. Так, Н.М.Назарова с соавт. (1993) наблюда­ли молодых женщин с эктопией, использующих трех- и моно­фазные гормональные оральные контрацептивы. Было выяв­лено, что оба вида препаратов не вызывают негативного влия­ния на состояние эпителия, при этом трехфазные препараты способствовали формированию плоскоклеточной метаплазии в участках эктопии. Идентичные результаты получены А.Ф.Ку-пертом (2000) при исследовании влияния трехфазного гормо­нального контрацептива Три-регол у женщин с неосложнен-ной эктопией шейки матки: препарат обеспечивал не только контрацептивный, но и лечебный эффект.

Другое исследование, в задачу которого входило изучение морфофункциональных и ультраструктурных особенностей слизистой оболочки канала шейки матки у женщин репродук­тивного возраста в процессе применения КОК, а также опреде­ления частоты возникновения у них гиперплазии эндоцервик-са, показало, что прием трехфазных контрацептивов сопро­вождался возрастанием частоты плоскоклеточной метаплазии и резервноклеточной гиперплазии, отмечено также появление различных видов гиперплазии эндоцервикса, однако частота] их невелика- 14% (Шахламова М.Н., 1988).

Как считают многие исследователи, взаимосвязь между цервикальной неоплазией и КОК может зависеть от сексуаль­ного поведения (Swan В., Brown J., 1989). 51 исследование, проведенное A.Deglado-Rodriguez и соавт. (1988), свидетель-1 ствует об относительном риске, равном 1,5 (1,3—1,8), для цер­викальной дисплазии и карциномы in situ и относительном риске в 1,2 (1,1 -1,4) — для инвазивного рака шейки матки.

Исследование оксфордской Ассоциации по планированию семьи обнаружило, что частота возникновения цервикальной

неоплазии возрастает с 0,9 на 1000 женщин, использовавших таблетки 2 года или менее, до 2,2 на 1000 женщин после 8 лет их приема (VesseyM. etal., 1993). F.Parazzini и соавт. (1990) уста­новили, что относительный риск во время оральной контра­цепции выше у женщин, имеющих много сексуальных партне­ров, другие исследования выявили большую роль генитальных инфекций (Brinton С. et al., 1991).

В настоящее время с развитием молекулярно-биологичес-1сих технологий доказана роль инфекционных агентов в разви­тии предраковых состояний и рака шейки матки. Эпидемиоло­гические исследования свидетельствуют о том, что основной причиной развития патологических состояний шейки матки является вирус папилломы человека (ВПЧ) 16-го и 18-го типов (Munoz В. et al., 1989). ДНК папилломавируса присутствует в 93-100% образцов цервикального рака и предраковых заболе­ваний. Исследования продемонстрировали тот факт, что гены папилломавируса Е6 и Е7 способны интегрироваться в геном хозяина и что трансформирующие протеины делают их спо­собными к пролиферативным процессам и развитию опухолей.

На сегодняшний день идентифицировано более 100 типов ВПЧ. Только 23 из них являются причиной патологических процессов на шейке матки, и лишь половина из них строго ас­социируется с предраковыми состояниями и инвазивным ра­ком шейки матки. Вирусы папилломы классифицируются на низкоонкогенные, такие как ВПЧ 6 и 11, и высокоонкоген-ные — 16, 18, 31 и 45-й типы, которые определяются в боль­шинстве образцов инвазивного рака шейки матки.

К кофакторам, которые способствуют развитию папилло-мавирусной инфекции (ПВИ), относятся раннее начало поло­вой жизни, беспорядочные половые связи, курение, использо­вание гормональных контрацептивов, иммунодефицитные со­стояния, различные вирусные и бактериально-протозойные ИППП (вирус простого герпеса, хламидиоз, гонорея, трихомо-ниаз, кандидоз, сифилис и др.).

Поскольку вопрос о возможной взаимосвязи гормональных контрацептивов и ВПЧ продолжает оставаться противоречи­вым, в настоящее время во многих странах проводятся иссле­дования, направленные на изучение данной проблемы. В по­следние годы накоплен значительный экспериментальный ма­териал по изучению взаимодействия гормонов и папилломави-Русов человека. Исследование L.Knebel-Doeberitz (1997) пока­зало, что стероидные гормоны влияют на течение папиллома-вирусной инфекции. Считается, что гормоны могут усиливать экспрессию вирусных онкопротеинов Е6 и Е7, которые обес­печивают онкогенную активность папилломавирусов, влияют

на апоптоз (программированную клеточную гибель), в част ности за счет ингибирования белка р53, транскрипционную трансактивацию генов, вовлеченную в процесс апоитоза.

Свидетельства активации ВГТЧ в ответ на введение прогес­терона и эстрогенов у мышей in vivo были получены американ­скими исследователями (Michelin D. et al., 1996).

Существует несколько гипотез, согласно которым эстроген-гестагенные препараты могут изменять восприимчивость к ви­русной инфекции. Некоторые исследователи обнаружили уве-личение риска развития НИН в связи с длительностью исполь­зования ОК, объясняя это тем, что гормоны могут стимулиро­вать активность онкопротеинов вируса. Другие авторы считают, что эстрадиол увеличивает транскрипцию ВПЧ.

Представляет интерес исследование J.Monsonego и соавт. (1993), которые определяли концентрацию гормональных ре цепторов в тканях здоровой шейки матки, а также при различ­ной патологии - ЦИН, плоскоклеточном РШМ, папиллома-вирусной инфекции (ПВИ), остроконечных кондиломах. Было обнаружено, что при РШМ имеется очень мало рецепторов, при высоких степенях ЦИН, ПВИ - очень высокий уровень прогестероновых рецепторов, а при кондиломах, вызванных ВПЧ 6-го и 11-го типов, определялось много эстрогеновых рецепторов. Полученные данные позволили авторам предпо­ложить, что прогестерон является кофактором ЦИН.

Таким образом, влияние оральных контрацептивов на эпителий шейки матки недостаточно изучено, а мнения по этому поводу противоречивы. Однако несомненно, что жен щинам, использующим гормональную контрацепцию, один раз в год необходимо исследование мазков по Папаниколау (ВОЗ, 2004).

Поиск по сайту: