Михаил Бушма. «Люди не умирают. Они совершают медленное самоубийство»

«Люди не умирают. Они совершают медленное самоубийство»

Обзор. Примерно у каждого четвертого человека в течение жизни диагностируются опухоли. Каждый 4 раковый больной подвергается только хирургическому лечению и/или местному радиоактивному облучению. 3/4 получают химиотерапию.

Примерно у 10 % больных химиотерапия может вызвать «излечение» или длительную ремиссию. В большинстве случаев она приводит к регрессии заболевания, рецидивам и смерти. Более чем пятилетнее выживание регистрируется ≈ у 40 % раковых больных. 60 % умирает раньше. Среди причин смерти рак занимает второе место.

Принципы химиотерапии рака

Цель лечения – продление жизни. Если основное лечение не достигло результата, проводится паллиативное лечение (например, опиоидные анальгетики), которое позволяет больным поддерживать «нормальное» существование.

Количество опухолевых клеток ↓ после: 1) удаления опухоли, 2) облучения, 3) химиотерапии, 4) комбинации этих воздействий.

Показания для химиотерапии: 1) метастазы (нельзя удалить оперативно), 2) как дополнение к оперативному и радиационному лечению с целью ↓ количества микрометастазов.

Чувствительность опухоли и клеточный цикл. Нормальные и опухолевые клетки проходят одни и те же фазы клеточного цикла.

G₀ – покой.

G₁ (≈ 40 % клеточного цикла; сильно варьирует). Клетка готовится к синтезу ДНК. То есть синтезирует необходимые для этого ферменты.

S (39 %). Синтезируется ДНК, происходит ее репликация.

G₂ (19 %). Завершив синтез ДНК, опухолевая клетка синтезирует другие молекулы, необходимые для деления (↑ объем цитозоля).

М (2 %) – митоз. Опухолевая клетка разделилась на 2 дочерние клетки (рис. 40.1).

Рисунок 40.1. Клеточный цикл

Нормальные и опухолевые ткани могут различаться по числу клеток, находящихся в различных стадиях цикла. Одни цитостатики эффективны только против делящихся клеток. Другие эффективны и против опухолей с низким процентом делящихся клеток.

Скорость роста большинства опухолей первоначально быстрая. ↓ По мере ↑ размера опухоли из-за нарушений кровоснабжения. Это приводит к недостаточности питания и кислорода. Уменьшение опухоли после операции или облучения вызывает возврат клеток к быстрой пролиферации и ↑ чувствительности к цитостатикам.

Действие лечения на нормальные клетки. Цитостатики уничтожают прежде всего быстро делящиеся клетки. При этом также оказывается токсическое действие на нормальные, быс-тро делящиеся клетки: слизистой ЖКТ, волосяных фолликулов, костного мозга.

Скорость уничтожения. Гибель клеток опухоли цитостатиками подчиняется кинетике 1 порядка. Это означает, что уничтожается постоянная часть клеток. Например, диагноз лейкоз обычно ставят тогда, когда присутствует 1х10⁹ раковых клеток. Следовательно, если лечение приводит к уничтожению 99,999 % раковых клеток, то 0,001 % от 1х10⁹ клеток (или 1х10⁴ клеток) остается. В этот период симптомы исчезают. Наступает ремиссия. Необходимо дополнительное лечение для тотального уничтожения популяции опухолевых клеток (табл. 40.1).

Таблица 40.1. Динамика гибели раковых клеток, вызываемой цитостатиками

В большинстве случаев симптомы рака проявляются, если опухоль достигает массы 1 г (1х10⁹ клеток).

Возможные варианты.

1. Без лечения. Результат – смерть. Наступает, когда масса опухоли достигает ≈ 1 кг (1х10¹² раковых клеток).

2. Нерегулярное лечение цитостатиками. Результат – продление жизни и повторное появление симптомов между курсами. Смерть.

3. Раннее и интенсивное лечение. Результат – гибель раковых клеток преобладает над их появлением. Устойчивость к цитостатикам не развивается. [Примечание. Лечение продолжается ≈ в течение 3-х лет после исчезновения симптомов рака].

4. Раннее удаление опухоли + интенсивное лечение цитостатиками в течение ≈ 1 года. Результат – «излечение» (рис. 40.2).

Рисунок 40.2. Эффекты различных способов лечения у гипотетического больного раком

«Фармакологические убежища». Опухолевые клетки находят «убежища» в тканях, в которые не проникают цитостатики [например, ЦНС, яички]. Поэтому: 1) облучают ЦНС, 2) цитостатик вводят в ликвор. Кроме того, цитостатики не проникают внутрь плотных опухолей.

Устойчивость опухолевых клеток к цитостатикам. Некоторые опухоли изначально устойчивы к цитостатикам. Другие ее приобретают, особенно после длительного лечения низкими дозами цитостатиков. За устойчивость ответственны различные механизмы. Две из них – основные.

Первый механизм множественной устойчивости опухолевых клеток к цитостатикам. В плазматической мембране нормальных тканей (эпителиальные клетки почек, толстого кишечника, надпочечников), а также опухолевых клеток локализуется p-гликопротеин. Состоит из 12 доменов. Со стороны цитозоля содержит 2 участка, связывающие цитостатики. [Примечание. Только 1 участок используется для “выброса” цитостатика из клетки]. Расходуется АТФ. Он удаляет и другие лекарственные средства: верапамил, хинидин, циклоспорин. С их помощью можно преодолеть устойчивость опухолевых клеток к цитостатикам (рис. 40.3).

Рисунок 40.3. Устойчивость опухолевых клеток к цитостатикам, обусловленная р-гликопротеином

Второй механизм множественной устойчивости опухолевых клеток к цитостатикам – качественные и количественные изменения топоизомеразы II. Она устраняет повреждения ДНК, вызванные цитостатиками (репорация ДНК).

Устойчивость можно преодолеть кратковременной интенсивной прерывистой терапией комбинацией цитостатиков. Она эффективна против большинства устойчивых опухолей.

Противоопухолевые лекарственные средства

Определение. Это химически неоднородная группа лекарственных средств, способных различными путями блокировать деление опухолевых клеток и предназначенных для химиотерапии опухолей и опухолеподобных заболеваний крови.

Классификация групп (рис. 40.4)

Рисунок 40.4. Группы противоопухолевых лекарственных средств и точки приложения их действия

Цитостатики бывают: 1) специфичные, 2) не специфичные к клеточному циклу.

Специфичные. Блокируют отдельные фазы клеточного цикла. Например, антиметаболиты. Эффективны против быстро растущих опухолей (например, лейкоз).

Не специфичные к клеточному циклу. Подавляют раковые клетки в любой фазе клеточного цикла. Например, алкилирующие. Эффективны против медленно (например, солидные) и быстро (например, меланома) растущих опухолей.

Комбинированная химиотерапия. Необходимые условия: 1) каждый цитостатик комбинации должен быть активным против опухоли, 2) цитостатики должны иметь различные проявления токсичности. Цитостатики с одинаковой токсичностью (например, угнетающие костный мозг) комбинируют только при условии ↓ доз каждого. Комбинация приводит: 1) к суммации или потенцированию цитотоксических эффектов, 2) ↓ токсичности.

Схема лечения прерывистая для: 1) восстановления иммунной системы, 2) ↓ частоты побочных эффектов присоединяющихся тяжелых инфекций.

Побочное действие цитостатиков и пути ↓ его проявлений. Цитостатики обладают узкой широтой терапевтического действия. Быстро делящиеся нормальные ткани чувствительны к повреждению.

Угнетение костного мозга (все цитостатики). Развиваются: 1) лейкопения, 2) тромбоцитопения, 3) анемия. Лечение: 1) колониестимулирующие факторы, 2) переливание эритроцитарной и тромбоцитарной массы, 3) ↑ дозы бактерицидных антибиотиков, пока не восстановится лейкопоэз, 4) пересадка костного мозга при безуспешных попытках нормализации его функции. 5) мегалобластическую анемию, вызываемую некоторыми антиметаболитами, лечат лейковорином.

Цитостатики повреждают также: эпителий ЖКТ (понос), зародышевый эпителий в половых железах (бесплодие), волосяные фолликулы (облысение).

Тошноту и тяжелую рвоту устраняют: фенотиазиновыми нейролептиками (пиперазин), препаратами марихуаны (дронабинол), блокаторами D₂ – (метоклопрамид) и серотониновых (ондансетрон) рецепторов.

Массовая гибель раковых клеток приводит к гиперурикемии и кристаллурии. Назначают ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол. На месте инъекции может развиться некроз.

Опухоли, вызванные цитостатиками. Поскольку большинство цитостатиков мутагены, опухоли (например, острый нелимфоцитарный лейкоз) могут появиться спустя 10 и > лет после лечения рака (особенно при назначении алкилирующих лекарственных средств).

Мутагены, тератогены и канцерогены – алкилирующие.

Цитостатики с уникальной токсичностью: кардио- и пневмотоксичность (отдельные антибиотики), нейротоксичность (некоторые препараты растений).

Отдельные алкилирующие лекарственные средства вызывают геморрагический цистит. Его проявления ↓ при ↑ диуреза маннитолом и введением жидкостей в вену.

Ослабление токсичности цитастатиков. Можно достичь ↓ их объема распределения. Например, локальной перфузией при саркоме руки.

Длительность токсичности. Широко варьирует. Например, облысение проходит. Пневмо- и кардиотоксичность необратимы.

Антиметаболиты (рис. 40.5)

Рисунок 40.5. Антиметаболиты

Строение. Напоминают нормальные компоненты клеток.

Механизм действия. Конкурируют с пуриновыми и пиримидиновыми нуклеотидами в синтезе ДНК и РНК. Блокируют S-фазу.

Недостатки. 1. Устойчивость опухолевых клеток, 2) разрушение в ЖКТ (цитарабин), 3) не проникают в ЦНС (цитарабин, метотрексат).

Поиск по сайту: