Михаил Бушма

«Дети – это цветы нашей жизни»

Особенности фармакотерапии беременных

Необходимо учитывать особенности фармакокинетики, обусловленные: 1) физиологией беременных, 2) наличием плаценты.

Особенности фармакокинетики у беременных

Связанные с их физиологией. 1. Замедление опорожнения желудка и ↓ моторики кишечника. Это приводит к ↑ всасывания лекарственных средств в ЖКТ (↑ действие). 2. Кровоток в бедре ↓ по сравнению с небеременной, поэтому при внутримышечном введении лекарственные средства всасываются хуже. 3. ↑ Всасывания лекарственных средств из легких (из-за ↑ минутного объема дыхания). 4. ↑ Объема распределения лекарственных средств (из-за ↑ внеклеточной жидкости и массы жировой ткани. Максимальные изменения – между 10 и 30 неделями беременности). В целом, это ослабляет действие лекарственных средств. 5. ↑ Элиминации лекарственных средств почками (из-за ↑ скорости гломерулярной фильтрации). 6.↓ Метаболизма лекарственных средств в печени (из-за ↓ активности микросомальных ферментов эстрогенами).

Особенности фармакокинетики у беременных, связанные с наличием плаценты. Большинство лекарственных средств проникает через плаценту и оказывает на эмбрион и плод фармакологическое и тератогенное действие.

Степень действия лекарственных средств на плод зависит от многих факторов (рис. 44.1).

Рисунок 44.1. Факторы, обуславливающие действие лекарственных средств на плод

Физико-химические свойства лекарственных средств

Растворимость. Жирорастворимые молекулы проходят через плаценту в кровь плода. Например, применяемый при кесаревом сечении тиопентал проходит через плаценту и может вызвать угнетение ЦНС и остановку дыхания плода. Водорастворимые миорелаксанты суксаметоний и тубокурарин, также применяемые при кесаревом сечении, медленно проходят через плаценту. Попадают в организм плода в очень низких концентрациях. Однако, если градиент концентрации водорастворимых вещество между матерью и плодом достаточно велик, они попадают в кровь плода в достаточных для неблагоприятного действия концентрациях.

Размер молекул. Лекарственные средства с молекулярной массой 250–500 дальтон легко проходят через плаценту, 500–1000 – с большим трудом, > 1000 – очень плохо. [Например, антикоагулянт гепарин. Очень большая водорастворимая молекула. Не проникает через плаценту. Однако ↑ частоту мертворождений. Механизм неизвестен].

Исключение из правила относительно размера молекул. Антитела и некоторые полипептиды матери – большие молекулы. Проходят через плаценту неизвестным механизмом.

Связывание с белками. При связывании с белками плазмы беременной, лекарственные средства плохо проходят через плаценту. [Примечание. Сульфаниламиды, барбитураты, фенитоин и местные анестетики связываются сильнее с белками плазмы матери, чем плода из-за сниженной связывающей способности последних].

Проницаемость плаценты. Скорость переноса через плаценту гидрофобных лекарственных средств (например, ингаляционных анестетиков) зависит от интенсивности плацентарного кровотока.

У беременных, страдающим сахарным диабетом и артериальной гипертензией, проницаемость ↓. Снижается как поступление лекарственных средств в плод, так и их выведение из организма плода с оттекаемой кровью. Стрессы и токсикозы беременных, напротив, ↑ проницаемость плаценты.

Метаболизм лекарственных средств в плаценте и тканях плода. Имеется 3 механизма защиты плода от лекарственных средств, принимаемых беременной. 1. Плацента – полупроницаемый барьер (см. выше). 2. В плаценте метаболизируются проходящие через нее лекарственные средства (например, спирт этиловый, пентобарбитал). 3. 40–60 % лекарственных средств, прошедших через плаценту, по пупочной вене поступает в печень плода. Они могут метаболизироваться до поступления в кровоток плода.

Действие лекарственных средств на организм беременной

Действие на молочную железу, матку. Варьирует в зависимости от срока беременности и изменившегося гормонального статуса.

Действие на другие органы. Существенно не изменяется. [Примечание. Иногда при беременности возникает потребность в лекарственных средствах, которые женщина не принимала до беременности. Например, при диабете может понадобиться инсулин из-за повышенной потребности в гормоне, без которого она обходилась до беременности].

Лечение плода. Иногда беременной назначают лекарственные средства с целью воздействия на плод (рис. 44.2).

Рисунок 44.2. Назначение лекарственных средств беременной с целью воздействия на плод

Лекарственные средства, назначаемые беременной для стимуляции созревания легких плода

↑ Синтез сурфактанта. Сурфактант – липидо-белково-мукополисахаридный полимер. Секретируется, начиная с 20–24 недель внутриутробной жизни. Выстилает внутреннюю поверхность альвеол в виде тонкой пленки. Предотвращает слипание альвеолоцитов на выдохе. ↑ Скольжение бронхиального секрета по эпителию и его удаление.

При нарушениях секреции сурфактанта в легких плода, беременной назначают стимуляторы его синтеза: глюкокортикоиды (перед родами), этимизол (внутривенно, однократно в период родов), аминофиллин (за 1 сутки до родов), тироксин (внутриамниотически перед родами или внутримышечно новорожденному), амброксол, бромгексин.

С целью ↓ степени тяжести гипербилирубинемии новорожденных, беременным перед родами назначают фенобарбитал. Он активирует УДФ-глюкуронилтрансферазу печени плода. Ускоряет процессы глюкуроконъюгации билирубина у новорожденных. ↓ Риск внутричерепного кровотечения у недоношенных и частоту развития энцефалопатии при резус-конфликте.

Для профилактики сердечных аритмий у плода беременным назначают антиаритмики.

Предсказуемое токсическое влияние лекарственных средств на потомство. Длительное применение беременной опиоидов (наркомания) может вызвать зависимость у плода и новорожденного. Ингибиторы АПФ необратимо повреждают почки. Это связано с тем, что ангиотензин II – физиологический стимулятор пролиферации клеток почек. Диэтилстильбестрол ↑ риск возникновения аденокарциномы влагалища у плода-девочки после ее полового созревания (отсроченный побочный эффект).

Тератогенное и токсическое действие химических соединений. Это нарушения развития плода. Тератогенное вещество не вредит матери. Вызывает уродства у плода. Некоторые вещества задерживают развитие плода. Другие вызывают его гибель (эмбриотоксичность).

Причины тератогенного действия: 1) заболевания беременной; 2) прием беременной лекарственных средств, особенно первые 3–12 недель беременности.

Заболевания беременной (≈ 95% всех случаев). Особенно сахарный диабет, фенилаланинкетонурия, краснуха.

Лекарственные средства, как причина тератогенного действия. Наиболее часто беременные принимают антибиотики, анальгетики, снотворные, седативные, отхаркивающие, антигистаминные, противорвотные, антациды.

Мутаген – вещество, повреждающее ДНК клеток плода. Любой мутаген является тератогеном, но не каждый тератоген – мутаген. По риску тератогенного или эмбриотоксического действия лекарственные средства делятся на 5 групп (рис. 44.3).

Рисунок 44.3. Тератогенные и эмбриотоксические лекарственные средства

Очень опасные (категория X). Риск применения лекарственных средств при беременности больше, чем польза. При их применении беременность прерывают (рис.44.4).

Рисунок 44.4. Очень опасные в плане тератогенного и эмбриотоксического действия лекарственные средства (категория «Х»)

Противоопухолевые (циклофосфамид, винбластин, метотрексат и др.). Множественные тяжелые уродства. Их неблагоприятное действие на зачатие сохраняется у мужчин 3 месяца, у женщин – 1 год после курса лечения.

Непрямые антикоагулянты. Риск кровоизлияний и кровотечений у плода, хондродисплазии, гипоплазия седла носа.

Эстрогены и гестагены. Риск рака половых органов у девочек, феминизация мальчиков – все триместры.

Опасные (категория D). Тератогенное или токсическое действие на плод проявляется в определенных дозах или в определенные периоды беременности. Беременные применяют только в некоторых ситуациях, когда риск применения оправдан пользой (рис. 44.5).

Рисунок 44. 5. Лекарственные средства, опасные для плода
(категория «D»)

Противоэпилептические (вальпроевая кислота, фенитоин, карбамазепин). Расщепленная губа и небо. [Примечание. При эпилепсии беременным назначают бензодиазепины и фенобарбитал. Но в этом случае существует риск угнетения дыхания плода и развитие лекарственной зависимости].

Литий. Дефекты развития сердечно-сосудистой системы.

Нейролептики. Экстрапирамидные расстройства, гепатотоксичность и ретинопатия.

Пероральные гипогликемические. Гипогликемия у новорожденных.

Пеницилламин. Тератоген.

Тамоксифен. Тератогенность, выкидыши.

Игибиторы АПФ. Недоразвитие почек у плода.

НПВС. Торможение синтеза простагландинов у плода приводит: 1) к преждевременному закрытию боталлового протока с развитием легочной гипертензии, 2) кровотечениям у плода, 3) перенашиванию беременности. [Примечание. Простагландины ↑ ритмические сокращения матки]. Относительно безопасны парацетамол и небольшие дозы кислоты ацетилсалициловой.

Антибиотики. 1. Тетрациклины – нарушения роста костей и зубов, их обесцвечивание; гепатотоксичность. 2. Амино-гликозиды – ото- и нефротоксичность. Особенно опасен стрептомицин. По жизненным показаниям беременным назначают гентамицин и канамицин. 3. Хлорамфеникол. Серый синдром новорожденных, коллапс. [Примечание. Безопасны пенициллины, цефалоспорины, эритромицин, линкомицин, фузидин. На 16–32 неделях можно применять ко-тримоксазол и другие сульфаниламиды].

Противомалярийные (хлорохин, гидроксихлорохин). Ретинопатия и глухота новорожденных.

Глюкокортикоиды. Расщепление неба, недостаточность коры надпочечников.

Антитиреоидные (йодиды, метимазол, пропилтиоурацил). Гипотиреоз и кретинизм у новорожденных.

Курение. Недонашивание беременности, задержка развития плода, синдром внезапной смерти новорожденного.

Спирт этиловый. Алкогольный синдром плода (I и II триместр): поражение ЦНС, нарушения роста, уплощение лица.

Анксиолитики. Угнетение дыхания плода, зависимость.

Стимуляторы ЦНС (кокаин, амфетамины, фенциклидин). Нарушения поведения и развития новорожденного.

Метронидазол. Тератоген у животных.

Опиоиды. Наркомания у плода при длительном использовании беременной.

Вакцины и живые вирусы. Вирусные инфекции.

Потенциально опасные, согласно результатам опытов на животных (категория «С») (рис. 44.6).

Рисунок 44.6. Лекарственные средства, потенциально опасные
для плода (категория «С»)

Сульфаниламиды. Вытесняют билирубин из альбумина. Развивается желтуха, энцефалопатия. При дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы развивается гемолитическая анемия новорожденных.

Антидепрессанты. Заторможенность, гипотермия, абстинентный синдром.

β-Адреноблокаторы. Брадикардия у плода.

Хинин. Тромбоцитопения.

Мочегонные. Электролитные нарушения у плода.

Безопасные согласно опытам на животных (категория «В») (рис. 44.7)

Рисунок 44.7. Лекарственные средства, безопасные для плода, согласно опытам на животных (категория «В»)

Безопасные согласно результатам их применения у людей (категория «А») (парацетамол).

Механизмы тератогенеза. 1. Прямое действие на ткани беременной с развитием опосредованного повреждающего действия на ткани плода (например, цитостатики). 2. Нарушение проникновения кислорода и питательных веществ через плаценту (например, при токсикозе беременных). Это приводит к повреждению тканей плода, особенно с быстрым метаболизмом. 3. Прямое повреждение процессов дифференциации в развивающихся тканях плода. [Например, витамин А регулирует процессы дифференциации в нормальных тканях. Его аналоги – мощные тератогены]. 4. Дефицит эндогенных веществ в тканях плода. [Например, недостаточность фолиевой кислоты в диете беременных ↑ риск развития spina bifida у новорожденных].

Вещество является тератогеном, если: 1) доказано его селективное действие на органы-мишени (характерные уродства), 2) вызывает эффекты в период закладки органов-мишеней, 3) обладает дозозависимым действием.

Особенности фармакокинетики у новорожденных (рис. 44.8)

Рисунок 44.8. Особенности фармакокинетики у новорожденных, влияющих на действие лекарственных средств

Всасывание

Кровоток в месте введения. ↓ При: 1) шоке; 2) сужении сосудов (например, фенилэфрином); 3) сердечной недостаточности. [Примечание. Если вдруг кровоток ↑, лекарственное средство быстро поступит из места введения в кровь с развитием интоксикации. Особенно опасно быстрое поступление сердечных гликозидов, аминогликозидов, противосудорожных].

Функция ЖКТ. Играют роль: 1) секреция HCl, 2) моторика, 3) активность ферментов.

Секреция HCl. У доношенных ↑ в течение нескольких часов. У недоношенных – замедлена. Максимальна – на четвертый день жизни. Поэтому лекарственные средства, инактивируемые HCl, не назначают внутрь после этих сроков.

Моторика. Играет роль: 1) эвакуация из желудка, 2) перистальтика кишечника.

Эвакуация из желудка. Время нахождения содержимого в желудке взрослого – 1–2 часа. У детей первых дней жизни – 6–8. Поэтому вещества, всасываемые в желудке (например, кислота ацетилсалициловая), у детей всасываются лучше. Эффекты веществ, всасываемых в кишечнике, у детей запаздывают.

Перистальтика кишечника. У новорожденных ↓. Поэтому всасывание в тонком кишечнике ↑. Лечебная доза может оказаться токсичной. Перистальтика у новорожденных нерегулярная. Поэтому степень всасывания в тонком кишечнике непредсказуема.

Активность ферментов. У детей до 4 месяцев активность пищеварительных ферментов и концентрация желчных кислот ↓. ↓ Всасывание гидрофобных лекарственных средств.

Вышеизложенное свидетельствует в пользу парентерального введения лекарственных средств детям.

Распределение лекарственных средств. Играет роль: содержание воды и липидов, связывание с альбумином.

Содержание воды. У недоношенных – 85 %. У доношенных –75 %. У взрослых – 55 %. Внеклеточной жидкости у младенцев в 2 раза больше (40 % от массы тела), чем у взрослых (20 %). Поэтому водорастворимые лекарственные средства (например, аминогликозиды) у недоношенных накапливается в бóльших количествах. ↑ Вероятность ото- и нефротоксичности.

Содержание липидов. У недоношенных – 1 %, у доношенных – 15 %. Поэтому жирорастворимые лекарственные средства у недоношенных накапливаются в меньших количествах.

Связывание с альбумином

Первая особенность новорожденных. ↓Связывание: местных анестетиков, диазепама, фенитоина, ампициллина, фенобарбитала. Поэтому концентрация в крови их свободных форм и действие ↑. Возможна интоксикация. [Например. При назначении лечебной дозы диазепама (исходя из массы тела) взрослым и недоношенным детям, концентрация свободного диазепама в крови недоношенных в 5 раз превышает таковую у взрослых].

Вторая особенность новорожденных. Альбумин «перегружен» билирубином. Многие лекарственные средства (например, сульфаниламиды) вытесняют его из альбумина. Билирубин проникает в ЦНС с развитием энцефалопатии. Возможна обратная ситуация. Например, при несовместимости групп крови. Развивается гемолиз эритроцитов. Повышается свободный билирубин. Последний может вытеснять лекарственные средства (например, фенитоин) из альбумина. ↑ Их свободная, фармакологически активная фракция в крови. Развивается интоксикация.

Метаболизм лекарственных средств

Особенности новорожденных

Особенность первая. Активность цитохромов P450 и глюкуронилтрансферазы ↓ на 30–50 %. Процессы глюкуроконъюгации нормализуются к 4-му году жизни. Поэтому многие лекарственные средства у новорожденных элиминируют медленно. ↑ Период их полувыведения. Возможна интоксикация.

Особенность вторая. Если беременная принимала лекарственные средства, повышающие синтез ферментов лекарственного метаболизма в печени плода (например, фенобарбитал), то назначение лекарственных средств новорожденному может привести к менее выраженному лечебному эффекту, чем ожидается.

Элиминация лекарственных средств

Гломерулярная фильтрация. В первые дни жизни ↓. К концу 1 недели жизни – ↑ ≈ на 50 %. К концу 3 недели составляет 50–60 % от уровня взрослого. Через 6 – 12 месяцев она равна таковой у взрослых. Вывод: у детей в первые недели жизни лекарственные средства элиминируют с мочой медленно. [Например, выведение с мочой пенициллинов у недоношенных в расчете на поверхность тела составляет ≈ 17 % от величины взрослого]. Замедлена элиминация с мочой канамицина, гентамицина, неомицина, стрептомицина, дигоксина. Возможна кумуляция с развитием токсичности.

Особенности фармакодинамики у новорожденных. В некоторых случаях лекарственные средства помогают новорожденным выжить. Например, индометацин вызывает закрытие артериального протока у новорожденных с нормальным сердцем. В противном случае, потребовалось бы оперативное вмешательство. [Примечание. Проток в открытом состоянии поддерживают простагландины. Ингибирование циклооксигеназы индометацином вызывает блокаду синтеза простагландинов и закрытие артериального протока]. Напротив, введение новорожденным мизопростола (простагландин Е₁) поддерживает проток открытым. Это сохраняет жизнь новорожденным с те-традой Фалло.

Лекарственные формы и соблюдение режима приема в педиатрии

Трудности дозирования. 1. Для детей распространены эликсиры и суспензии. Если суспензии перед употреблением не взбалтывать, то в начале курса терапии ребенок получит меньшую, а в конце – большую дозу лекарственного средства с возможным развитием токсичности (например, суспензия фенитоина). Педиатр обязан проинструктировать родителей. 2. Дети часто проливают и выплевывают лекарственные средства. Родители дают повторно. Не ясно, какую дозу получил ребенок. Поэтому лучше пользоваться калиброванной медицинской ложкой или шприцем. Улучшается точность.

Соблюдение предписаний врача

Режим лечения. Ребенка необходимо будить днем и ночью. [Например, для получения очередной 6-часовой дозы лекарственного средства].

Длительность лечения. [Например, при лечении среднего отита или инфекций мочевыводящих путей антибиотики следует вводить в течение предписанного врачом курса (10 или 14 дней) даже при условии, что состояние улучшилось после 5 дней. Это необходимо объяснить родителям].

Неэффективность терапии. Наиболее частая причина – несоблюдение дозировки. Разработаны компьютеризированные контейнеры таблеток, которые регистрируют время каждого открытия крышки.

Лечение женщин в период лактации. Примерно 1–2% дозы большинства лекарственных средств, принятых матерью, получает и ребенок с грудным молоком. В молоко проникают: 1) неионизированные основания с малой молекулярной массой, 2) лекарственные средства, не связанные с белками плазмы, 3) гидрофобные молекулы. Это может оказать побочное или токсическое действие на грудного ребенка.

Лекарственные средства, абсолютно противопоказанные при кормлении грудью (рис. 44. 9)

Рисунок 44.9. Лекарственные средства, абсолютно противопоказанные матери при кормлении грудью

Кормящим женщинам не противопоказаны лекарственные средства, не секретируемые с молоком: гидралазин, фурадонин, барбитураты, антидепрессанты (кроме бупропиона – он опасен), инсулин, парацетамол, гепарин, магнезии сульфат.

Большинство лекарственных средств противопоказаны из-за недостаточной изученности их влияния на организм грудного ребенка.

Степень опасности веществ, получаемых ребенком с грудным молоком (рис. 44.10).

Рисунок 44.10. Степень неблагоприятного действия на младенца веществ, получаемых с молоком матери

Минимальное. Ампициллин – понос, аллергия. Изониазид –недостаточность пиридоксина.

Умеренное. Тетрациклин –обесцвечивание зубов, нарушение скелета. Фенобарбитал –успокоение, летаргия, ослабление сосательного рефлекса.

Значительное. Спирт этиловый – алкоголизация. Героин, метадон, морфин – зависимость, абстиненция при прекращении вскармливания. Диазепам – успокоение, кумуляция. Йод радиоактивный, пропилтиоурацил – ↓ функции щитовидной железы. Литий – зоб, несахарный диабет. Хлоралгидрат – сонливость. Хлорамфеникол – угнетение костного мозга.

Общие рекомендации женщинам, кормящим грудью

1. Кормящей матери лучше принимать лекарственное средство через 0,5–1 час после кормления грудью и за 3–4 часа до следующего кормления. [Примечание. Уровень многих лекарственных средств в молоке при этом минимальный].

2. Избегать приема лекарственных средств, если неизвестна степень их опасности для грудного ребенка.

3. Прекратить кормление грудью при лечении хлорамфениколом, пропилтиоурацилом, толбутамидом, йодом радиоактивным, литием, цитостатиками. Использовать донорское молоко.

РЕЗЮМЕ ДОЗИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ПЕДИАТРИИ

Наиболее надежна для детей доза, указанная производителем на вкладыше в упаковке. Если такой информации нет, производят расчет. В любом случае, педиатрическая доза не должна превышать таковую для взрослых.

Способы расчета доз лекарственных средств детям

Способ первый. Учитывается возраст ребенка (правило Янга).

Способ второй. Учитывается масса тела ребенка (правило Кларка). Он точнее.

Способ третий. Учитывается площадь поверхности тела.Самый точный (табл. 44.1).

Таблица 44.1. Расчет дозы лекарственных средств для детей

ЛИТЕРАТУРА

1. Гусель, В.А. Справочник педиатра по клинической фармакологии /В.А. Гусель, И.В. Маркова – Л., 1989.

2. Катцунг, Б.Г. Базисная и клиническая фармакология (в 2-х томах)/ Б.Г. Катцунг – М., С-П., 1998.

3. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология/ В.Г. Кукес – М., 1999.

4. Маркова, И.В. Фармакология/ И.В. Маркова, М.В. Неженцев – С-П., 1994.

5. Фюльграфф, Г. Фармакотерапия. Клиническая фармакология – Мн., 1996.

6. Харкевич, Д.А. Фармакология/ Д.А. Харкевич – 10-е изд. – М., 2008.

7. Ebadi, M. Core concepts in Pharmacology/ M. Ebadi – 1997.

8. Ebadi, M. Pharmacology. An illustrated Review with Questions and Exlanations. Thir edition. / M. Ebadi – 1996.

9. Farmacologia/Podstawy farmacoterapii, Wyd. II. Warshawa. 2001.

10. Kuhn, M.M. Pharmacotherapentics. A Nursing Process Approach. Second edition/ M.M. Kuhn – 1990.

11. Lipincott-Raven. The Washington Mannal of Therapeutic. 29 th edition. – 1998.

12. Mycek, M.J. Lippincott’s illustrated Reviews. Pharmacology. 2nd edition/ M.J. Mycek, K.A. Harvey, P.C. Champe – 1997.

13. Paradiso, C. Lippincott’s Review Series. Pharmacology/ C. Paradiso – 1998.

14. Reilly, M.A. Rypin’s intensive Reviews Pharmacology/ M.A. Reilly – 1997.

15. Rosenfeld, G.C. Board Review Series. Pharmacology/ G.C. Rosenfeld – 3 rd edition. – 1998.

Поиск по сайту: