Глава 25 АЛКАЛОЇДИ

Алкалоїди — велика група природних азотовмісних сполук ос­новного характеру, які мають виражені фармакологічні власти­вості. Слово "алкалоїд" походить від арабськ. аікаїі — основа і грец. ЄІ(І05 — вид, подібний, тобто подібний основам. Серед природних фармакологічно активних речовин алкалоїди представляють ос­новну групу, з якої сучасна медицина отримує найбільшу кількість високоефективних лікарських засобів.

Рослини, що містять алкалоїди, використовувались людиною як лікарські та отруйні з давніх часів, але лише наприкінці XVIII і на початку XIX ст. із них уперше виділено діючі речовини. Так, у 1792 р. французький хімік Фуркуа отримав з хінного дерева суміш алкалоїдів у вигляді смолистої маси. У 1806 р. бельгійський фарма­цевт Сертюрнер виділив алкалоїд морфін у чистому вигляді, дослі­див і дав йому назву. Багато вчених вважають 1806 р. роком відкриття алкалоїдів, а морфін — першим алкалоїдом, який виділено з рос­линної сировини. За тих часів вважалося, що рослини виробляють тільки кислі й нейтральні сполуки, а тваринний організм — речовини основного характеру й азотовмісні сполуки. Сертюрнер відкинув цю теорію, довівши лужне походження морфіну. Отож, від цієї характер­ної особливості такі сполуки й отримали свою назву.

Поширення. За сучасним уявленням, рослини, що містять алка­лоїди, становлять приблизно 10 % усієї світової флори. Найчасті­ше вони зустрічаються в рослинах родин барбарисові, макові, бо­бові, рутові, кутрові, пасльонові тощо. Зазвичай концентрація ал­калоїдів у рослинах невелика і становить соті або й десяті частки відсотка. Якщо рослина містить 1—3 % алкалоїдів, то вона вва­жається високоалкалоїдною. Тільки деякі рослини містять до 15— 20 % алкалоїдів (наприклад, культивовані форми хінного дерева).

У рослині, як правило, є не один, а кілька алкалоїдів. Так, у коре­нях раувольфії зміїної міститься 35, а в листках катарантусу ро­жевого — до 80 алкалоїдів. У таких випадках у сумі алкалоїдів кількісно переважають 1—3 алкалоїди (основні алкалоїди), а всі інші виконують роль супутніх речовин і наявні в сировині у вигляді слідів. Зазвичай всі алкалоїди однієї рослини близькі за будовою, але також можуть складатись із похідних різних циклів, тобто на­лежати до різних хімічних груп. Наприклад, мак снодійний міс­тить алкалоїди підгрупи морфіну, папаверину, протоберберину, про­топіну, розацину і гідрокотарніну.

Місце локалізації. У рослинах алкалоїди перебувають у вигляді солей органічних і неорганічних кислот у тканинах, що активно ростуть, епідермальних клітинах, в обкладках судинних пучків і латексних ходах. Вони містяться в клітинному соку в розчиненому стані. Алкалоїди можуть накопичуватись в усіх органах рослин: листі, плодах, насінні, корі, підземних органах. Різні частини рос­лини можуть містити різні алкалоїди або різну їх кількість. Вод­ночас деякі органи можуть бути безалкалоїдними. Так, трава термопсису ланцетоподібного містить алкалоїд термопсин (справ­ляє відхаркувальну дію), а насіння — алкалоїд цититон (збуджує дихальний центр); у коренях беладони алкалоїдів накопичується до 1,3 %, а в листі — до 0,75 %; мак опійний містить алкалоїди в усіх органах, окрім насіння.

Кількісний і якісний склад суми алкалоїдів у рослині непостій­ний і залежить від різних чинників: фази вегетації, умов середо­вища, клімату, ґрунту, спадкових ознак.

Вміст алкалоїдів змінюється протягом вегетації рослин. У бага­торічних рослин він змінюється також із віком. Так, найбільша кількість алкалоїдів у підземних органах накопичується у фазу зів'янення рослини; у плодах — у фазу дозрівання; у листках — у фазу повного цвітіння рослини. Вплив віку на вміст алкалоїдів у рослині можна проаналізувати на прикладі хінного дерева. Найбіль­ше алкалоїдів міститься в корі дерева віком від 6 до 12 років; у старій корі алкалоїдів менше.

На вміст алкалоїдів у рослині значно впливають погодні умови та опади. За теплої погоди кількість алкалоїдів збільшується, за холодної процес накопичення алкалоїдів гальмується, а приморозки можуть їх взагалі зруйнувати. Від температури повітря і ґрунту залежать терміни вегетації рослини. Сонячне світло, його інтенсив­ність, тривалість дня визначають усі основні життєво важливі біо­хімічні процеси, що відбуваються в рослинах. Затінення найчасті­ше призводить до зниження кількості алкалоїдів у рослині.

Висота над рівнем моря також значно впливає на накопичення алкалоїдів у рослинах. Так, вміст алкалоїдів у беладони залежить від висоти її зростання: на висоті до 1500 м над рівнем моря збіль­шується, вище — зменшується.

Зміни в кількості та якості алкалоїдів залежать, крім усього, від індивідуальної мінливості рослини. Спостереження свідчать, що окремі екземпляри одного виду рослини, які ростуть за однакових умов, тобто поряд, можуть мати різну кількість алкалоїдів. Це за­лежить від спадковості. На основі цього проводиться селекція рос­лин за хімічним складом, тобто після досліджень відбирають ек­земпляри, які містять найбільшу кількість алкалоїдів, збирають з них насіння для подальшого вирощування високоалкалоїдних видів рослин.

Наведені приклади підтверджують значення окремих чинників навколишнього середовища на вміст алкалоїдів у тій чи іншій рос­лині. Буде хибним стверджувати, що на вміст алкалоїдів впливає якийсь один чинник, тобто не можна ізолювати один чинник від іншого. На накопичення алкалоїдів у рослині впливає комплекс чинників, які слід враховувати під час вирощування, селекції та збиранні сировини.

Значення для рослин. Про біологічну функцію алкалоїдів у рос­линному організмі існує декілька гіпотез. Основні з них такі:

— алкалоїди беруть активну участь в обміні речовин. Вони є своєрідними стимуляторами й регуляторами біохімічних процесів. Доведено, що алкалоїди беруть участь в окисно-відновних процесах;

— алкалоїди виконують захисну роль. Наприклад, наявність алкалоїдів у рослині запобігає поїданню їх тваринами;

— алкалоїди накопичуються в рослинах у вигляді запасного азо­тистого матеріалу;

— алкалоїди є кінцевими продуктами життєдіяльності рослин і з'являються в ній в результаті розпаду азотистих сполук;

— алкалоїди мають фотосенсибілізувальну активність, оскільки вони посилюють чутливість клітин і тканин рослини до сонячного світла, що прискорює утворення й розвиток органів плодоношення;

— алкалоїди переносять кисень. Це відбувається через М-ок- сидні форми алкалоїдів;

— алкалоїди сприяють одужанню рослин. Під час проведення дослідів було встановлено, що концентрація алкалоїдів збільшуєть­ся в тих органах рослини, де спостерігались механічні пошкодження або різні захворювання;

—алкалоїди, які містяться в підземних органах, регулюють ріст рослин.

Отже, алкалоїди виконують у рослині різні фізіологічні функції, що пов'язано з різноманітною будовою та властивостями алка­лоїдів.

Класифікація. Алкалоїди різняться за хімічною структурою, спо­собами утворення та фармакологічною активністю. Хоча універ­сальної класифікації алкалоїдів не існує, але їх можна поділити, узявши за критерій якусь певну ознаку. Так, академік О.П. Орє- хов запропонував класифікацію за хімічною будовою, в основу якої покладено структуру гетероциклів. Цю класифікацію було оп­рацьовано і розвинуто іншими вченими, вона також широко вико­ристовується в хімії і фармакогнозії. Виокремлюють такі основні групи алкалоїдів:

1. Група піролідину — невелика група справжніх алкалоїдів; їхні представники — нікотин (тютюн і махорка); стахедрин (чис­тець буквицецвітний):

'ИҐ

н

Піролідин

2. Група піперидину та піридину — дуже поширена група справжніх алкалоїдів. До цієї групи належать анабазин (анабазис безлистий), лобелін (лобелія одутла):

'К'

н

Піперидин

. 3. Група з конденсованими піролідиновими і піперидиновим кільцями (похідні тропану) зустрічаються в обмеженій кількості родин. Найбільше їх міститься в рослинах родини пасльонові. До цієї групи алкалоїдів належать гіосціамін, атропін, скополамін, які є в блекоті чорній, дурмані звичайному, беладоні звичайній:

Тропан

4. Група піролізидину — невелика група справжніх алкалоїдів. Вони зустрічаються в рослинах, які належать до 12 родин (у меди­цині використовують платифілін):

Піролізидин

5. Група хінолізидину — це група справжніх алкалоїдів. У наш час виділено близько 200 алкалоїдів цієї групи, до якої належать пахікарпін (софора товстоплідна), термопсин (термопсис ланце­топодібний):

Хінолізидин

6. Група хіноліну має досить обмежене поширення в рослинах (у медицині використовують хінін, отриманий з кори хінного де­рева):

Хінолін

7. Група ізохіноліну велика, за чисельністю посідає друге місце після індольних алкалоїдів. Особливістю ізохінолінових алкалоїдів є те, що в одних і тих самих рослинах можуть зустрічатись алка­лоїди різних типів структур, в основі яких лежить ізохінолінове кільце, а замісники, додаткові кільця можуть бути різними (до цієї групи належать берберин (барбарис звичайний), алкалоїди, які містяться в рослинах чистотіл, мак тощо):

Ізохінолін

8. Група хіназоліну порівняно невелика. До неї належить алка­лоїд дезоксипеганіну гідрохлорид (гармала звичайна):

Хіназолін

9. Група індолу за чисельністю найзначніша з-поміж справжніх алкалоїдів. Індольні алкалоїди дуже токсичні, тому застосування в медицині отримали лише деякі, наприклад резорцин, аймалін (раувольфія змієподібна), вінбластин (катарантус рожевий), ер- гоалкалоїди (маткові ріжки):

______

N Н

Індол

, 10. Група дигідроіндолу (беталаїни) — єдина з алкалоїдів, що має яскраве забарвлення. Найвідоміший — бетанідин, що містить­ся в коренях столового буряка.

11. Група пурину — невелика група з-поміж справжніх алка­лоїдів; їхній представник — кофеїн (листя чаю, насіння кави):

N------- Н

12. Група імідазолу — це група справжніх алкалоїдів, до якої належить пілокарпін (види пілокарпусу):

-и

N

І

Імідазол

13. Група акридину — справжні алкалоїди, до яких належать акроніцин, мелікопін (рослини родини рутові):

14. Група стероїдних алкалоїдів (псевдоалкалоїдів) порівняно велика. В основі їх структури лежить скелет циклопентанпергід- рофенантрену. Стероїдні алкалоїди мають властивості стероїдних сапонінів і алкалоїдів. У природі зустрічаються у формі глікозидів.

Вони мають гемолітичні, поверхнево-активні властивості тощо. Сюди належать соласодин (пасльон дольчастий), який викорис­товують для синтезу гормональних препаратів типу кортизону.

15. Група терпенових алкалоїдів належить до псевдоалкалоїдів. Ізопренові залишки, що беруть участь у будові псевдоалкалоїдів, належать до моно-, сескві-, ди- та тритерпеноїдів. До цієї групи належать аконітинові алкалоїди, що дуже поширені в родах аконі­ту і живокосту.

16. Група алкалоїдів без гетероциклів (протоалкалоїди) — низь­комолекулярні, відносно прості сполуки, що містять азот у бічно­му ланцюгу. Досить часто зустрічаються в рослинах різних родин. До цієї групи належать ефедрин (ефедра хвощеподібна), капсаї- цин (перець стручковий).

Класифікація алкалоїдів за будовою основного гетероциклу має низку переваг, але не висвітлює належним чином біогенетичних зв'язків, що існують між алкалоїдами. Алкалоїди можна класифі­кувати за назвою амінокислот (біосинтетична класифікація), з яких утворюються алкалоїди. Так, Р. Хегнауер розділив усі алкалоїди на три групи:

1. Справжні алкалоїди — це такі, що утворилися в рослині з амінокислот або з нікотинової чи антранілової кислоти і містять у своєму складі гетероцикли з атомами азоту.

2. Протоалкалоїди — це такі, що не мають гетероциклів і утво­рюються в рослині з амінокислот.

3. Псевдоалкалоїди — це алкалоїди, що утворюються в рослині без участі амінокислот, незалежно від того, містять вони азот в циклі чи ні.

До справжніх алкалоїдів належать атропін, платифілін, хеле­ритрин тощо. Протоалкалоїди, як правило, є рослинними аміна­ми, наприклад ефедрин, сферофізин тощо. Псевдоалкалоїди ма­ють скелет, основу якого складають не амінокислоти, а інші спо­луки. До них належать стероїдні й терпенові алкалоїди.

Алкалоїди також можна класифікувати за фармакологічними ознаками, тобто об'єднати їх за фармакологічними групами. В ос­нову філогенетичної класифікації покладено ботанічний принцип і близькість хімічного походження алкалоїдів.

Основні фізичні і хімічні властивості. Більшість алкалоїдів, що містять кисень, — це тверді кристалічні речовини без запаху, гіркі на смак, безбарвні. Деякі алкалоїди, які не містять кисню, є летки­ми рідинами з неприємним запахом (наприклад, нікотин, пахі- карпін тощо). А солі цих сполук перебувають у кристалічній формі. Алкалоїди оптично активні. Деякі алкалоїди в УФ-променях ма­ють специфічне світіння. Розчинність, екстракція та розділення алкалоїдів залежать від їхньої форми. Алкалоїди в рослинах містяться у вигляді основ, солей, ІМ-оксидів.

Алкалоїди у вигляді основи розчинні в органічних розчинни­ках (спирт, хлороформ, бензол) і, як правило, не розчинні в неор­ганічних розчинниках (за винятком кофеїну та ефедрину, які роз­чинні у воді).

Алкалоїди у вигляді солей — це білі кристалічні речовини, доб­ре розчинні у воді і не розчинні в органічних розчинниках (крім спирту), хоча деякі солі розчиняються в хлороформі (наприклад, папаверину гідрохлорид).

Алкалоїди — досить слабкі основи. З кислотами вони утворю­ють солі, причому один атом азоту молекули приєднує один екві­валент одноосновної кислоти. Ці солі легко розщепляються під впливом основ і розчину аміаку, а іноді карбонатів і магнію окси­ду, виділяючи вільні основи алкалоїдів. У рослинах алкалоїди пере­бувають у вигляді солей органічних кислот: лимонної, оцтової, щав­левої, бурштинової тощо, а в лікарських препаратах вони містять­ся переважно у формі гідрохлоридів, нітратів, фосфатів тощо.

Якісні реакції. Для виявлення алкалоїдів у лікарській рослинній сировині використовують такі реакції:

1. Загальні реакції з утворенням осаду. Такі реакції дають змо­гу виявити наявність алкалоїдів навіть при незначному їх вмісті. Із загальних алкалоїдних реактивів часто використовують танін, сулему, розчин йоду в калію йодиді, пікринову кислоту, солі важ­ких металів та ін.

2. Специфічні кольорові реакції залежать від хімічної структу­ри і функціональних груп у молекулі, тому їх використовують при аналізі окремих алкалоїдів. Найпоширенішими реактивами є кон­центровані сульфатна й нітратна кислоти, розчин формаліну в сульфатній кислоті.

Крім якісних реакцій алкалоїди можна виявити люмінесцент­ним аналізом. Як зазначалося вище, деякі алкалоїди мають здатність світитись в УФ-променях. Наприклад, хінін утворює синю флуо­ресценцію, гідрастин — золотисту.

Для кількісного визначення алкалоїдів у лікарській рослинній сировині застосовують ваговий, об'ємний, фізико-хімічний методи.

Для виділення або розділення суми алкалоїдів використовують хроматографічні та інші методи.

Особливості заготівлі. Лікарська рослина, що містить алкалої­ди, належить до сильнодіючої і отруйної. Тому під час збирання такої сировини потрібно дотримуватись правил безпеки (див. пра­вила збирання сировини з отруйних рослин) і обов'язково попе­реджувати збирачів сировини про отруйність рослин.

Сушіння. Сировину можна сушити природним і штучним спо­собами. При сушінні природним способом сировину розкладають тонким шаром і сушать під залізним або черепичним дахом. У сушарнях сировину сушать за температури 40—45 °С.

Зберігання. За списком Б — у сухому приміщенні, що добре вентилюється. Виділені з сировини алкалоїди та комплексні пре­парати зберігають як отруйні — за списком А.

Фармакологічна дія і застосування. Алкалоїдні рослини вико­ристовують у фармації з різною метою. Частину з них безпосеред­ньо використовують в аптеках для виготовлення лікарських за­собів (настої, відвари), але значна кількість сировини надходить на фармацевтичні підприємства для отримання різних сумарних препаратів (галенових, новогаленових) і виділення алкалоїдів у чистому вигляді, які в подальшому випускають у різних лікарсь­ких формах (розчини, ампульні препарати, таблетки тощо). Фар­макологічна дія алкалоїдів дуже різноманітна: знеболювальна (пре­парати маку), спазмолітична (препарати беладони), кровоспинна (препарати ріжок), гіпотензивна (препарати раувольфії), жовчо­гінна (препарати чистотілу), відхаркувальна (препарати термопси- су), збуджувальна для центральної нервової системи (препарати секуринеги) та ін.

Крім медицини алкалоїди знайшли широке застосування і в інших галузях народного господарства: харчовій промисловості (ви­готовлення тонізуючих напоїв: чай, кава, какао), тютюновій про­мисловості. Деякі алкалоїди використовують у сільському госпо­дарстві як інсектициди.

Однак алкалоїди мають низку негативних властивостей. При застосуванні деяких алкалоїдів розвиваються звикання, медикамен­тозна залежність (наркоманія). Багато алкалоїдів є сильною отру­тою, що здатна спричинити отруєння навіть зі смертельним на­
слідком. Тому використовувати сировину, що містить алкалоїди, потрібно дуже обережно.

Листя беладони — Роїіа Веііайоппае