 |
юБРНюБРНЛЮРХГЮЖХЪюПУХРЕЙРСПЮюЯРПНМНЛХЪюСДХРаХНКНЦХЪаСУЦЮКРЕПХЪбНЕММНЕ ДЕКНцЕМЕРХЙЮцЕНЦПЮТХЪцЕНКНЦХЪцНЯСДЮПЯРБНдНЛдПСЦНЕфСПМЮКХЯРХЙЮ Х ялххГНАПЕРЮРЕКЭЯРБНхМНЯРПЮММШЕ ЪГШЙХхМТНПЛЮРХЙЮхЯЙСЯЯРБНхЯРНПХЪйНЛОЭЧРЕПШйСКХМЮПХЪйСКЭРСПЮкЕЙЯХЙНКНЦХЪкХРЕПЮРСПЮкНЦХЙЮлЮПЙЕРХМЦлЮРЕЛЮРХЙЮлЮЬХМНЯРПНЕМХЕлЕДХЖХМЮлЕМЕДФЛЕМРлЕРЮККШ Х яБЮПЙЮлЕУЮМХЙЮлСГШЙЮмЮЯЕКЕМХЕнАПЮГНБЮМХЕнУПЮМЮ АЕГНОЮЯМНЯРХ ФХГМХнУПЮМЮ рПСДЮоЕДЮЦНЦХЙЮоНКХРХЙЮоПЮБНоПХАНПНЯРПНЕМХЕоПНЦПЮЛЛХПНБЮМХЕоПНХГБНДЯРБНоПНЛШЬКЕММНЯРЭоЯХУНКНЦХЪпЮДХНпЕЦХКХЪяБЪГЭяНЖХНКНЦХЪяОНПРяРЮМДЮПРХГЮЖХЪяРПНХРЕКЭЯРБНрЕУМНКНЦХХрНПЦНБКЪрСПХГЛтХГХЙЮтХГХНКНЦХЪтХКНЯНТХЪтХМЮМЯШуХЛХЪуНГЪИЯРБНжЕММННАПЮГНБЮМХЕвЕПВЕМХЕщЙНКНЦХЪщЙНМНЛЕРПХЙЮщЙНМНЛХЙЮщКЕЙРПНМХЙЮчПХЯОСМДЕМЙЖХЪ
сигнализация через N0 и СО
|
вХРЮИРЕ РЮЙФЕ: |
Окись азота (nitric oxide, NO) является водо--и жирорастворимым газом, образующимся из аргинина под действием фермента NO--синтазы. NO — это медиатор, который диффундирует из цитоплазмы клетки, в которой он образуется, в соседние клетки, где он активирует фермент гуанилатциклазу51, 52). NO был впервые описан как регулятор кровяного давления, опосредующий расширение сосудов при воздействии ацетилхолина 53). Взаимодействие АХ с мускариновыми рецепторами на эндотельиальных клетках сосудов приводит к активации фосфолипазы С, образованию IР3 и освобождению ионов кальция из внутриклеточных депо (рис. 10.15). Кальций связывается с кальмодулином и активирует NO-синтазу, приводя к образованию NO. NO диффундирует в соседние гладкомышечные клетки и стимулирует растворимую гуанилатциклазу, что приводит к увеличению концентрации внутриклеточного цГМФ. цГМФ, в свою очередь, активирует цГМФ-зависимую протеинкиназу. Фосфорилирование белков модулирует активность калиевых и кальциевых каналов, а также кальциевых насосов, приводя к уменьшению внутриклеточной концентрации кальция, что в конечном счете вызывает мышечное расслабление. NO инактивируется в течение нескольких секунд, взаимодействуя с супероксидами и образуя комплексы с белками крови, например, с гемоглобином.
Выяснение сигнального пути, вовлекающего NO, привело к пониманию механизма действия нитроглицерина, который уже
204 Раздел II. Передача информации в нервной системе
давно используется при лечении ишемической болезни сердца. Нитроглицерин является донором NO и особенно эффективен для расширения коронарных артерий. Его действие приводит к увеличению кровоснабжения сердца и устранению боли, возникающей при ишемической болезни сердца.
В мозге NO-синтаза связана с ионотропным NMDA рецептором глутамата (глава 3) 54, 55). Кальциевые ионы, входящие через активированный NMDA рецептор, связываются с кальмодулином, и кальций-кальмодулиновый комплекс активирует NO-синтазу 56). Основным эффектом NO в мозге, так же как и в гладких мышцах, является стимуляция гуанилатциклазы 52). NO вовлечен в разнообразные синаптические взаимодействия как у беспозвоночных, так и позвоночных животных 57) - 60).
Свойства монооксида углерода (СО) во многом схожи со свойствами NO 56· 61). CO продуцируется оксигеназой тема, находящейся в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов и активирующейся при фосфорилировании протеинкиназой С. Легко растворимый в липидах и воде, СО диффундирует в близлежащие гладкомышечные клетки и стимулирует образование цГМФ, вызывая вазодилятацию. Помимо этого, NO-синтаза и оксигеназа тема были обнаружены в нейронах, располагающихся в стенках кишечника, и было показано, что NO и СО принимают участие в расслаблении гладкомышечных клеток кишечника. Специфическая форма оксигеназы тема (НО2) сконцентрирована в мозге и имеет такое же распределение, как и растворимая гуанилатциклаза, что предполагает участие СО в сигнализации в ЦНС.
Важной особенностью сигналов, опосредованных NO и СО, является то, что эти вещества не могут накапливаться в синаптических везикулах и освобождаться аксонными окончаниями в специфических местах, расположенных возле постсинаптической мембраны с соответствующими рецепторами. Вместо этого, NO и СО равномерно диффундируют от места их синтеза в близлежащие клетки, и их распространение лимитируется только их коротким временем жизни. Этот тип сигнализации, промежуточный между прямой синаптической передачей и освобождением гормонов эндокринными органами в кровеносное русло, называется паракриниым Очевидно, что специфичность эффектов такого рода паракринных сигналов зависит от распределения и свойств ферментов, активируемых или ингибируемых NO или СО.
оНХЯЙ ОН ЯЮИРС: