 |
юБРНюБРНЛЮРХГЮЖХЪюПУХРЕЙРСПЮюЯРПНМНЛХЪюСДХРаХНКНЦХЪаСУЦЮКРЕПХЪбНЕММНЕ ДЕКНцЕМЕРХЙЮцЕНЦПЮТХЪцЕНКНЦХЪцНЯСДЮПЯРБНдНЛдПСЦНЕфСПМЮКХЯРХЙЮ Х ялххГНАПЕРЮРЕКЭЯРБНхМНЯРПЮММШЕ ЪГШЙХхМТНПЛЮРХЙЮхЯЙСЯЯРБНхЯРНПХЪйНЛОЭЧРЕПШйСКХМЮПХЪйСКЭРСПЮкЕЙЯХЙНКНЦХЪкХРЕПЮРСПЮкНЦХЙЮлЮПЙЕРХМЦлЮРЕЛЮРХЙЮлЮЬХМНЯРПНЕМХЕлЕДХЖХМЮлЕМЕДФЛЕМРлЕРЮККШ Х яБЮПЙЮлЕУЮМХЙЮлСГШЙЮмЮЯЕКЕМХЕнАПЮГНБЮМХЕнУПЮМЮ АЕГНОЮЯМНЯРХ ФХГМХнУПЮМЮ рПСДЮоЕДЮЦНЦХЙЮоНКХРХЙЮоПЮБНоПХАНПНЯРПНЕМХЕоПНЦПЮЛЛХПНБЮМХЕоПНХГБНДЯРБНоПНЛШЬКЕММНЯРЭоЯХУНКНЦХЪпЮДХНпЕЦХКХЪяБЪГЭяНЖХНКНЦХЪяОНПРяРЮМДЮПРХГЮЖХЪяРПНХРЕКЭЯРБНрЕУМНКНЦХХрНПЦНБКЪрСПХГЛтХГХЙЮтХГХНКНЦХЪтХКНЯНТХЪтХМЮМЯШуХЛХЪуНГЪИЯРБНжЕММННАПЮГНБЮМХЕвЕПВЕМХЕщЙНКНЦХЪщЙНМНЛЕРПХЙЮщЙНМНЛХЙЮщКЕЙРПНМХЙЮчПХЯОСМДЕМЙЖХЪ
удаление медиаторов путем захвата
Действие дофамина норадреналина, глутамата, 5-НТ, глицина и ГАМК заканчивается вследствие захвата медиатора пресинаптическими нервными окончаниями, постсинаптическими клетками или глиальными клетками при помощи специальных белковых транспортеров123· 124). Те медиаторы, которые транспортируются в пресинаптические нервные окончания, могут быть вновь упакованы в пузырьки и использованы для синаптической передачи. Существуют два основных семейства белков-транспортеров медиаторов. Для осуществления захвата медиаторов оба используют энергию, создаваемую снижением натриевого электрохимического градиента (глава 4). Натрий- и хлор-зависимые транспортеры норадреналина (NET), ГАМК (CAT), глицина (GLYT), дофамина (DAT) и 5-НТ (SERT) имеют 12 трансмембранных доменов, внутриклеточные амино- и карбокси-концы и несколько внеклеточных мест для гликозилирования. Требующиеся для работы транспортеров внеклеточные ионы натрия и хлора транспортируются одновременно с медиатором.
Второй основной класс транспортеров медиаторов представляет семейство натрий-зависимых транспортеров анионных аминокислот124). Это белки, имеющие 10 трансмембранных доменов. Члены этого семейства, называемые GLAST, GLT-1, EAAC1 у крыс и ЕААТ1-5 у человека, прекращают действие глутамата и аспартата. Стехиометрические параметры транспорта различаются для разных членов семейства: с каждой молекулой глутамата внутрь клетки поступает два-три иона натрия и один ион калия выводится наружу, или олин протон транспортируется внутрь, а один гидроксильный (или гидрокарбонатный) ион выносится за пределы клетки. Транспортеры глутамата GLAST и GLT-1 обнаружены преимущественно на клетках глии у крыс, а ЕААС1 локализован на нейронах125). Эксперименты на мутантных мышах позволили установить, что большая часть глутамата захватывается глиальными клетками, однако для нормального функционирования системы транспорта необходимо присутствие всех трех транспортеров 126).
Транспортеры, которые переносят нейромедиаторы в нервные окончания, отличаются от тех, которые транспортируют медиаторы в синаптические пузырьки. Например, захват норадреналина в нервную терминаль блокируется кокаином, тогда как его транспорт в синаптический пузырек — резерпином. Интересное исключение представляет вещество фенфлурамин, который ингибирует транспорт 5-НТ как везикулярным транспортером, так и транспортером плазматической мембраны127). В результате этого 5-НТ выходит из синаптических пузырьков и накапливается в цитоплазме. Это приводит к тому, что транспортер плазматической мембраны начинает работать в обратном направлении, выводя 5-НТ из окончания.
Важное значение механизмов захвата медиаторов проявляется при воздействии лекарственных препаратов, блокирующих транспортеры нейромедиаторов123). Трициклические антидепрессанты, такие как дезипрамин, являются мощными ингибиторами захвата норадреналина, а некоторые новые антидепрессанты, такие как флуоксетин (Prozak), cepтралин (Zoloft) и пароксетин (Paxil), являются очень сильными ингибиторами захвата 5-НТ128). Недостаточное удаление глутамата из внеклеточной среды в ЦНС может приводить к чрезмерной активации глутаматных рецепторов, вызывая эпилепсию, дегенерацию клеток и в некоторых случаях паралич126).
Действие пептидных медиаторов прекращается вследствие десенситизации рецепторов и удаления пептида из внеклеточной жидкости путем диффузии и распада129). Доказательства обратного захвата пептидов в преси-
288 Раздел II. Передача информации в нервной системе
наптическое окончание отсутствуют. Характеристика ферментов, которые осуществляют деградацию пептидов, находится на начальном этапе130).
выводы
∙ Ацетилхолин, норадреналин, адреналин, дофамин, 5-гидрокситриптамин, гистамин, аденозинтрифосфат, g-аминомасляная кислота, глицин и глутамат являются классическими низкомолекулярными медиаторами.
∙ Оксид азота и оксид углерода являются низкомолекулярными липидо- и водорастворимыми медиаторами, которые не хранятся в клетке.
∙ Нейропептиды образуют третью группу медиаторов.
∙ Многие нейроны высвобождают более одного медиатора, обычно один низкомолекулярный медиатор и один или более нейропептид.
∙ Классические низкомолекулярные медиаторы синтезируются в аксонных окончаниях, упаковываются в маленькие синаптические пузырьки и хранятся до высвобождения. Механизмы обратной связи контролируют количество и активность ферментов, катализирующих синтез медиатора на адекватном уровне.
∙ Нейропептиды синтезируются в теле клетки, упаковываются в крупные плотные пузырьки в аппарате Гольджи и транспортируются в аксонное окончание.
∙ Медленный аксонный транспорт переносит растворимые белки и компоненты ци-
тоскелета из тела клетки в аксонное окончание со скоростью 1-2 мм в день.
∙ Быстрый аксонный транспорт переносит пузырьки и другие органеллы со скоростью до 400 мм в день либо по направлению к окончанию (антероградный транспорт), либо по направлению к соме клетки (ретроградный транспорт). Быстрый транспорт осуществляется молекулярными моторами, которые перемещают органеллы вдоль микротрубочек.
∙ Высоко консервативный механизм транспорта пузырьков и слияния мембран, который описывается SNARE-гипотезой, осуществляет экзоцитоз синаптических пузырьков. Синаптотагмин является кальциевым сенсором, необходимым для высвобождения медиатора.
∙ После высвобождения медиатора компоненты везикулярных мембран возвращаются в клетку по механизму эндоцитоза и подвергаются метаболическому круговороту.
∙ Сложный постсинаптический аппарат иммобилизует рецепторы медиаторов, связывая их с цитоскелетом и создавая внутриклеточную структуру для сигнальных белков, которые определяют последствия активации рецепторов.
∙ Заключительным шагом химической синаптической передачи является удаление медиатора из синаптической щели путем диффузии, распада или захвата медиатора. Правильное удаление медиатора является важным процессом для нормального функционирования синапса.
оНХЯЙ ОН ЯЮИРС: