 |
юБРНюБРНЛЮРХГЮЖХЪюПУХРЕЙРСПЮюЯРПНМНЛХЪюСДХРаХНКНЦХЪаСУЦЮКРЕПХЪбНЕММНЕ ДЕКНцЕМЕРХЙЮцЕНЦПЮТХЪцЕНКНЦХЪцНЯСДЮПЯРБНдНЛдПСЦНЕфСПМЮКХЯРХЙЮ Х ялххГНАПЕРЮРЕКЭЯРБНхМНЯРПЮММШЕ ЪГШЙХхМТНПЛЮРХЙЮхЯЙСЯЯРБНхЯРНПХЪйНЛОЭЧРЕПШйСКХМЮПХЪйСКЭРСПЮкЕЙЯХЙНКНЦХЪкХРЕПЮРСПЮкНЦХЙЮлЮПЙЕРХМЦлЮРЕЛЮРХЙЮлЮЬХМНЯРПНЕМХЕлЕДХЖХМЮлЕМЕДФЛЕМРлЕРЮККШ Х яБЮПЙЮлЕУЮМХЙЮлСГШЙЮмЮЯЕКЕМХЕнАПЮГНБЮМХЕнУПЮМЮ АЕГНОЮЯМНЯРХ ФХГМХнУПЮМЮ рПСДЮоЕДЮЦНЦХЙЮоНКХРХЙЮоПЮБНоПХАНПНЯРПНЕМХЕоПНЦПЮЛЛХПНБЮМХЕоПНХГБНДЯРБНоПНЛШЬКЕММНЯРЭоЯХУНКНЦХЪпЮДХНпЕЦХКХЪяБЪГЭяНЖХНКНЦХЪяОНПРяРЮМДЮПРХГЮЖХЪяРПНХРЕКЭЯРБНрЕУМНКНЦХХрНПЦНБКЪрСПХГЛтХГХЙЮтХГХНКНЦХЪтХКНЯНТХЪтХМЮМЯШуХЛХЪуНГЪИЯРБНжЕММННАПЮГНБЮМХЕвЕПВЕМХЕщЙНКНЦХЪщЙНМНЛЕРПХЙЮщЙНМНЛХЙЮщКЕЙРПНМХЙЮчПХЯОСМДЕМЙЖХЪ
холинергические нейроны, когнитивные функции и болезнь Альцгеймера
|
вХРЮИРЕ РЮЙФЕ: |
В исследованиях на животных и человеке было установлено, что Холинергическая система имеет большое значение для когнитивных процессов, обучения и памяти79). Вещества, блокирующие мускариновые рецепторы, такие как атропин и скополамин, как и повреждение базального ядра, нарушают приобретение новых навыков и выполнение приобретенных форм поведения. Ингибиторы ацетихолинэстеразы, такие как физостигмин, могут улучшать выполнение задач на обучение и память и восстанавливать некоторые дефекты, возникшие вследствие повреждения базальных ядер переднего мозга. Однако такие повреждения неизбежно затрагивают клетки, высвобождающие другие медиаторы, поэтому воздействия, имеющие целью усилить функцию холинергических нейронов, лишь частично восстанавливают последствия этих повреждений. Таким образом, функция памяти осуществляется не только холинергическими нейронами, но более вероятно, что они вместе с нейронами, высвобождающими другие медиаторы, образуют один из модуляторных входов в кору и гиппокамп80).
Интерес к роли холинергических нейронов базальных ядер в процессах обучения и памяти возрос после того, как было установлено, что снижение когнитивных способностей при старении происходит параллельно со снижением уровня фермента холинацетилтрансферазы, синтезирующего ацетил-
300 Раздел II. Передача информации в нервной системе
| Рис. 14.7. Нейрофибриллярные сплетения и сенильные бляшки, характерные для болезни Альцгеймера. На срезе миндалины пациента с болезнью Альцгеймера среди цитологически нормальных нейронов наблюдаются поврежденные пирамидные клетки, заполненные темноокрашенными неирофибриллярными сплетениями, образованными связками парных спиральных филаментов. Сенильная бляшка (в центре) образована крупным компактным отложением внеклеточного амилоида, окруженного короной расширенных, структурно измененных нервных отростков. Модифицированная окраска серебром по Бельшовски. Fig. 14.7. Neurofibrillary Tangles and Senile Plaques characteristic of Alzheimer's disease. Scattered among cytologically normal neurons in this section of the amygdala from an Alzheimer's patient are abnormal pyramidal cells filled with darkly staining neurofibrillary tangles, formed by the accumulation of bundles of paired helical filaments. In the center, a senile plaque con-sists of a large, compacted deposit of extracellular amyloid | 
surrounded by a halo of dilated, structurally abnormal neurites. Modified Bielschowsky silver stain. (Mikrograph kindly provided by D. J.Selkoe.)
|
холин в коре больших полушарий и гиппокампе и утратой холинергических нейронов в базальных ядрах81). Особенно выражены такие изменения у пациентов с болезнью Альцгеимера: наблюдается прогрессирующая нейродегенерация, вызывающая утрату памяти и когнитивных функций. Для болезни Альцгеимера характерно накопление в нейронах ЦНС нерастворимых агрегатов (нейрофибриллярных сплетений или клубков), состоящих из модифицированной формы белков, в норме связанных с цитоскелетом. Происходит также образование внеклеточных сенильных бляшек, сердцевина которых состоит из нерастворимых фибрилл, являющихся продуктом неправильного расщепления амилоидных белков. Сердцевина окружена дегенерирующими аксонами (рис. 14.7)82· 83). Такие повреждения встречаются в холинергических нейронах переднего мозга и в окончаниях их аксонов в гиппокампе. Кроме того, в образцах, полученных при аутопсии базального ядра, было обнаружено существенное снижение числа холинергических нейронов. Эти изменения не отражались на числе мускариновых ацетилхолиновых рецепторов, но коррелировали со снижением числа мест связывания никотина84).
В нейронах млекопитающих было найдено 10 субъединиц никотинового ацетилхолинового рецептора. Как считают, в ЦНС преобладающей комбинацией рецептора является пентамер, состоящий из двух a 4 и трех b 2субъединиц. Роль генов, кодирующих эти белковые продукты, в развитии болезни Альцгеимера неизвестна. В то же время было установлено, что мутантные мыши, у которых не функционировал ген, кодирующий субъединицу b2, хуже выполняли задачи на ассоциативную память, и введение никотина не улучшало их поведения85). Никотиновые рецепторы могут действовать как пресинаптические модуляторы в процессе высвобождения медиатора в ЦНС86). Например, низкие дозы никотина усиливают синаптическую передачу в гиппокампе87). Наконец, некоторые наследственные нервные болезни могут быть связаны с мутациями в генах, кодирующих субъединицы никотинового рецептора. Так, семейная форма аутосомно-доминантной ночной лобной эпилепсии, описанная в австралийских88) и норвежских89) семьях, связана с двумя разными мутациями гена, кодирующего субъединицы a 4 никотинового холинорецептора.
При болезни Альцгеимера нейрофибриллярные сплетения присутствуют не только в холинергических нейронах. Их можно обнаружить также в проекционных нейронах и нейронах локальных сетей, высвобождающих другие нейромедиаторы, такие как норадреналин, дофамин, серотонин, глутамат, ГАМК, соматостатин, нейропептид Y и субстанцию Р. Таким образом, прямые доказательства того, что только повреждение холинергических нейронов базальных ядер пе-
Глава 14. Нейрамедиаторы в центральной нервной системе 301
реднего мозга ответственны за когнитивные нарушения при болезни Альцгеймера, отсутствуют. Поэтому попытки облегчения когнитивного дефицита веществами, которые направлены только на улучшение функции холинергических нейронов, оказывают лишь частичный эффект89).
оНХЯЙ ОН ЯЮИРС: