 |
юБРНюБРНЛЮРХГЮЖХЪюПУХРЕЙРСПЮюЯРПНМНЛХЪюСДХРаХНКНЦХЪаСУЦЮКРЕПХЪбНЕММНЕ ДЕКНцЕМЕРХЙЮцЕНЦПЮТХЪцЕНКНЦХЪцНЯСДЮПЯРБНдНЛдПСЦНЕфСПМЮКХЯРХЙЮ Х ялххГНАПЕРЮРЕКЭЯРБНхМНЯРПЮММШЕ ЪГШЙХхМТНПЛЮРХЙЮхЯЙСЯЯРБНхЯРНПХЪйНЛОЭЧРЕПШйСКХМЮПХЪйСКЭРСПЮкЕЙЯХЙНКНЦХЪкХРЕПЮРСПЮкНЦХЙЮлЮПЙЕРХМЦлЮРЕЛЮРХЙЮлЮЬХМНЯРПНЕМХЕлЕДХЖХМЮлЕМЕДФЛЕМРлЕРЮККШ Х яБЮПЙЮлЕУЮМХЙЮлСГШЙЮмЮЯЕКЕМХЕнАПЮГНБЮМХЕнУПЮМЮ АЕГНОЮЯМНЯРХ ФХГМХнУПЮМЮ рПСДЮоЕДЮЦНЦХЙЮоНКХРХЙЮоПЮБНоПХАНПНЯРПНЕМХЕоПНЦПЮЛЛХПНБЮМХЕоПНХГБНДЯРБНоПНЛШЬКЕММНЯРЭоЯХУНКНЦХЪпЮДХНпЕЦХКХЪяБЪГЭяНЖХНКНЦХЪяОНПРяРЮМДЮПРХГЮЖХЪяРПНХРЕКЭЯРБНрЕУМНКНЦХХрНПЦНБКЪрСПХГЛтХГХЙЮтХГХНКНЦХЪтХКНЯНТХЪтХМЮМЯШуХЛХЪуНГЪИЯРБНжЕММННАПЮГНБЮМХЕвЕПВЕМХЕщЙНКНЦХЪщЙНМНЛЕРПХЙЮщЙНМНЛХЙЮщКЕЙРПНМХЙЮчПХЯОСМДЕМЙЖХЪ
о специфичности лекарственных препаратов, действующих на синапсы
Основным вопросом при разработке новых лекарств для лечения заболеваний ЦНС является идентификация специфичности синапса не только с точки зрения типа высвобождаемого медиатора, но также с точки зрения характеристик, которые отличают этот синапс от другого, использующего тот же медиатор. Следующим шагом является создание специфичного фармакологического агента, который использует это различие. Большое разнообразие постсинаптических медиаторов создает основу для создания лекарств с высокой избирательностью. Транспортеры медиаторов, пресинаптические рецепторы и белки, участвующие в синтезе, хранении и высвобождении медиаторов, представляют собой дополнительные потенциальные мишени для лекарств.
Еще одной альтернативой системному введению лекарств (которое, к сожалению, пока разработано только на уровне эксперимента) является замещение дегенерирующих или поврежденных клеток путем трансплантации подходящих эмбриональных нейронов160). Как было показано, нейроны, трансплантированные в ЦНС взрослых животных, выживают и образуют синаптические связи; однако их аксоны редко отрастают более чем на несколько миллиметров (глава 24). Поэтому трансплантаты необходимо размещать в непосредственной близости от нейронов-мишеней. Другими недостатками этого подхода являются практические и этические ограничения получения эмбриональной ткани. Таким образом, необходим поиск альтернативных источников клеток для трансплантации. Такие клетки могут быть получены из плюрипотентных эмбриональных стволовых клеток (глава 23). Может оказаться более подходящим использовать модифицированные вирусы или векторы для замещения генов, функции которых были нарушены в условиях заболевания, вместо замещения нейронов161). С помощью анализа генома можно установить регуляторные элементы, которые могут быть использованы для того, чтобы инициировать специфичную для данного типа клеток экспрессию белков, которые помогут преодолеть патологическое состояние. Несмотря на то, что существенные проблемы остаются еще нерешенными, трансплантация нейронов или метод переноса генов представляют собой перспективные средства, с помощью которых будет возможно восстановить функциональные взаимодействия в ЦНС без нежелательных побочных эффектов, нарушающих нормальную синаптическую передачу.
выводы
∙ Нейроны, использующие определенный медиатор, могут быть идентифицированы по присутствию самого медиатора или ферментов, участвующих в его синтезе. Экспрессия белков, участвующих в хранении, разрушении или захвате медиатора, также может быть использована в качестве индикатора присутствия этого медиатора.
∙ ГАМК и глицин являются основными тормозными нейромедиаторами в головном и спинном мозге.
∙ ГАМК взаимодействует с тремя классами рецепторов: ионотропными ГАМКА и ГАМКС рецепторами и метаботропными ГАМКВ рецепторами.
∙ Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в ЦНС.
∙ Имеется три класса глутаматных рецепторов: ионотропные рецепторы NMDA и АМРА типа и метаботропные рецепторы глутамата.
∙ Кальциевые сигналы, инициированные NM DA рецепторами, могут стимулировать продукцию оксида азота (NO). NO действует как диффузный нейромодулятор.
∙ Холинергические нейроны базального ядра и ядер септума сильно разветвляются в коре больших полушарий. Нейродегенеративные заболевания, которые характеризуются потерей памяти и когнитивных функций, характеризуются также утратой холинергических нейронов.
Глава 14. Нейромедиатары в центральной нервной системе 309
∙ Нейропептиды высвобождаются в качестве нейромедиаторов в ЦНС. Отдельные пептиды используются в разных областях нервной системы и в других системах, выполняющих различные физиологические функции.
∙ Относительно небольшое число клеток в ЦНС высвобождает в качестве нейромедиаторов биогенные амины (норадреналин, 5-НТ, дофамин и гистамин); тела этих нейронов образуют ядра в стволе мозга. Клетки, высвобождающие норадреналин, 5-НТ и гистамин, имеют сильно ветвящиеся отростки.
∙ Клетки, высвобождающие дофамин, имеют более ограниченные проекции. Нейроны дугообразного ядра посылают проекции в срединное возвышение гипоталамуса, модулируя выделение гипоталамических пептидов. Дофамин-содержашие клетки черной субстанции проецируются в базальные ганглии и влияют на двигательную активность; нейроны области вентральной покрышки посылают проекции в прилежащее ядро, миндалину и префронтальную кору, оказывая влияние на настроение и эмоции.
оНХЯЙ ОН ЯЮИРС: