 |
юБРНюБРНЛЮРХГЮЖХЪюПУХРЕЙРСПЮюЯРПНМНЛХЪюСДХРаХНКНЦХЪаСУЦЮКРЕПХЪбНЕММНЕ ДЕКНцЕМЕРХЙЮцЕНЦПЮТХЪцЕНКНЦХЪцНЯСДЮПЯРБНдНЛдПСЦНЕфСПМЮКХЯРХЙЮ Х ялххГНАПЕРЮРЕКЭЯРБНхМНЯРПЮММШЕ ЪГШЙХхМТНПЛЮРХЙЮхЯЙСЯЯРБНхЯРНПХЪйНЛОЭЧРЕПШйСКХМЮПХЪйСКЭРСПЮкЕЙЯХЙНКНЦХЪкХРЕПЮРСПЮкНЦХЙЮлЮПЙЕРХМЦлЮРЕЛЮРХЙЮлЮЬХМНЯРПНЕМХЕлЕДХЖХМЮлЕМЕДФЛЕМРлЕРЮККШ Х яБЮПЙЮлЕУЮМХЙЮлСГШЙЮмЮЯЕКЕМХЕнАПЮГНБЮМХЕнУПЮМЮ АЕГНОЮЯМНЯРХ ФХГМХнУПЮМЮ рПСДЮоЕДЮЦНЦХЙЮоНКХРХЙЮоПЮБНоПХАНПНЯРПНЕМХЕоПНЦПЮЛЛХПНБЮМХЕоПНХГБНДЯРБНоПНЛШЬКЕММНЯРЭоЯХУНКНЦХЪпЮДХНпЕЦХКХЪяБЪГЭяНЖХНКНЦХЪяОНПРяРЮМДЮПРХГЮЖХЪяРПНХРЕКЭЯРБНрЕУМНКНЦХХрНПЦНБКЪрСПХГЛтХГХЙЮтХГХНКНЦХЪтХКНЯНТХЪтХМЮМЯШуХЛХЪуНГЪИЯРБНжЕММННАПЮГНБЮМХЕвЕПВЕМХЕщЙНКНЦХЪщЙНМНЛЕРПХЙЮщЙНМНЛХЙЮщКЕЙРПНМХЙЮчПХЯОСМДЕМЙЖХЪ
дофамин: черная субстанция (substantia nigra)
В стволе мозга находятся четыре известных дофамин-содержащих ядра (рис. 14.12). Одно из них расположено в дугообразном ядре (arcuate nucleus) и посылает свои отростки в направлении срединного возвышения (median eminence) гипоталамуса, области, обогащенной пептидными релизинг-гормонами. Три другие кластера дофаминовых клеток находятся в среднем мозге; они дают проекции преимущественно в базальные ганглии, группу ядер, которые играют важную роль в контроле движений (глава 22). Как и в случае других нейронов, высвобождающих биогенные амины, здесь присутствует небольшое число клеток с сильно разветвленными проекциями. Например, у крысы в одном из кластеров среднего мозга, черной субстанции, имеется приблизительно 7000 дофаминовых клеток. Однако каждый из этих нейронов образует примерно 250000 варикозностей, распределенных среди их мишеней в базальных ганглиях154).
Были клонированы пять дофаминовых рецепторов, сопряженных с G-белками. Их подразделяют на две функциональных группы в зависимости от того, как они воздействуют на аденилатциклазу: D1 и D5 увеличивают активность этого фермента; D2, D3 и D4 снижают ферментативную активность155). Рецепторы D1 кодируются геном, имеющим один экзон156, 157), тогда как ген, кодирующий D2 рецепторы, может продуцировать несколько дополнительных подтипов этого рецептора путем альтернативного сплайсинга158).
Прогрессирующая дегенерация одной из групп дофаминергических нейронов является наиболее выраженной характеристикой болезни Паркинсона. Дегенерация нейронов компактного вещества черной субстанции у па-
Глава 14. Нейромедиаторы в центральной нервной системе 307
| Рис. 14.12. Нейроны, содержащие дофамин, обнаружены в ядрах гипоталамуса и среднего мозга. Нейроны дугообразного (arcuate) ядра дают проекции в срединное возвышение гипоталамуса, образуя тубероинфундибулярную (tuberoinfundibular) систему. Дофаминовые нейроны черной субстанции дают проекции в хвостатое ядро (caudate nucleus) и чечевицеобразное ядро (putamen) (вместе называемые стриатум или полосатое тело) базальных ганглиев, образующие нигростриатный путь. Дофаминовые нейроны области вентральной покрышки дают проекции в прилежащее ядро (nucleus accumbens), амигдалу и префронталь ную кору, образующие мезолимбическую и мезокортикальную системы. Fig. 14.12. Neurons Containing Dopamine are found in nuclei in the hypothalamus and midbrain. Those in the arcuate nucleus project to the median eminence of the hypothalamus, forming the tuberoinfundibular system. | 
Dopamine neurons in the substantia nigra project to the caudate nucleus and putamen (collectively called the stratum) of the basal ganglia, forming the nigrostriatal pathway. Dopamine neurons in the ventral tegmental area project to the nucleus accumbens, amygdala, and prefrontal cortex, forming the mesolimbic and mesocortical systems.
|
циентов с болезнью Паркинсона приводит к утрате дофаминергического пресинаптического входа нейронами базальных ганглиев. Исчезновение аксонных терминапей вызывает снижение уровня дофамина в базальных ганглиях и возникновение характерных моторных нарушений: трудности инициации произвольных движений, мышечной ригидности и тремора.
Триумфом нейрофармакологии стала разработка метода замещающей терапии для лечения болезни Паркинсона. Основной идеей этого метода была попытка облегчить симптомы заболевания путем восстановления уровня дофамина в базальных ганглиях. Было известно, что дофамин сам по себе не может проникать через гематоэнцефалический барьер, поэтому больным давали предшественник дофамина — L-ДОФА. Пациенты, получавшие L-ДОФА пероралъно, обычно демонстрировали улучшение двигательной активности, а в образцах аутопсии мозга, взятых у пациентов, подвергавшихся лечению L-ДОФА, но умерших по иным причинам, содержание дофамина в базальных ганглиях достигало почти нормального уровня. Вероятно, при наличии высокой концентрации его предшественника, те дофаминовые нейроны, которые остались у пациентов с болезнью Паркинсона, могут синтезировать достаточное количество медиатора.
Для нервно-мышечной синаптической передачи большое значение имеют точное время и место высвобождения медиатора. С этой точки зрения, трудно представить, каким образом избыток медиатора, выделенного оставшимися терминалями, может заместить отсутствие медиатора вследствие утраты нервных окончаний, вызванной дегенерацией нейронов. Это аналогично попытке восстановить синхронное сокращение скелетной мышцы путем диффузной аппликации ацетилхолина. Однако если рассуждать с точки зрения нейромодуляции, осуществляемой метаботропными рецепторами, для которой характерны медленные процессы и специфика которой определяется природой и распределением рецепторов, то можно понять, каким образом генерализованное повышение концентрации дофамина способствует восстановлению нормальной двигательной активности.
Проекции аксонов из черной субстанции в базальные ганглии не являются единственным дофаминергическим путем в центральной нервной системе. Поэтому можно ожидать, что лечение болезни Паркинсона с помощью L-ДОФА будет сопровождаться побочными эффектами вследствие нарушения баланса дофаминергических входов в другие отделы мозга. Дофамин высвобождается в отделах мозга, контролирующих настроение и эмоции, что может вызывать психи-
308 Раздел II. Передача информации в нервной системе
ческие расстройства у пациентов, принимающих L-ДОФА. С другой стороны, многие лекарства, которые назначают психиатрическим больным, по всей видимости, блокируют взаимодействие дофамина с его рецепторами, что ведет к возникновению моторных нарушений, сходных с симптомами паркинсонизма159).
оНХЯЙ ОН ЯЮИРС: